科学家的新发现！或者药物可以把肿瘤相关的巨噬细胞变成抗癌的“勇士”。

免疫抑制交替极化(M2)巨噬细胞浸润性增加与癌症患者预后不良直接相关，肿瘤微环境可显著调节这些巨噬细胞重编程的分子机制。一种被称为Hedgehog信号通路的细胞通讯形式对哺乳动物的胚胎发育非常重要，但这种信号在各种癌症类型(包括乳腺癌)中的异常激活可能会促进肿瘤侵袭，扩散到其他器官并触发多重耐药性的发生。两年前，研究人员发现Hedgehog信号通路在改变肿瘤微环境中的免疫成分中起着关键作用。最近，在国际杂志《CancerResearch》上发表的一篇题为《刺猬信号调节哺乳动物肿瘤相关宏的Smetabolismandpolarization》的研究报告中，来自阿拉巴马大学伯明翰分校和其他机构的科学家揭示了肿瘤相关巨噬细胞(能够抵抗肿瘤生长的炎症保卫免疫细胞簇)的异常Hedgehog信号通路如何将巨噬细胞转化为非侵入性免疫抑制巨噬细胞——M2巨噬细胞。

肿瘤微环境中的这些信号表明，使用目前临床认可的Hedgehog信号抑制剂可能会降低肿瘤微环境中肿瘤相关M2巨噬细胞的致瘤特性，免疫抑制和交替极化的M2巨噬细胞的浸润可能与癌症患者预后不良直接相关。Shevde研究员表示，Hedgehog信号通路的魅力来自于已经在临床上使用的FDA批准的抑制剂，使其适用于不同的肿瘤类型。本研究结果支持Hedgehog信号阻断对代谢调整的影响可能是多维的，免疫抑制巨噬细胞的功能也是多维的。

因此，Hedgehog信号的抑制可能表现出直接靶向肿瘤细胞和将肿瘤免疫微环境重构为免疫激活状态的双重益处。M1巨噬细胞和M2巨噬细胞的代谢回路不同，会促进巨噬细胞的存活，在免疫应答中发挥不同的功能。M1巨噬细胞的代谢可以通过糖酵解产生能量，足以消除肿瘤，而M2巨噬细胞可以利用氧化磷酸化，这是产生促进肿瘤功能所需能量的更有效方式。

Shevde和他的同事使用两种小鼠乳腺癌模型和Hedgehog抑制剂Vismodegib，观察到肿瘤浸润的巨噬细胞发生了显著变化。这种抑制剂能明显改变巨噬细胞的代谢，特别是减少通过尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖生物合成途径的流量。反过来，这将对转录因子STAT6产生下游影响，并减少O-GlcNAc的修饰，从而使其更具活性，这将导致Arg1和Cd206基因的表达增加，这对M2巨噬细胞的免疫抑制很重要。对于具有高代谢需求的M2巨噬细胞，STAT6活性的上调将导致将代谢转化为脂肪酸氧化的基因表达增加。

但当Hedgehog信号抑制剂减少STAT6的O-GlcNAc修饰时，巨噬细胞的代谢和生物能会从氧化磷酸化和脂肪酸氧化转变为糖酵解，线粒体也会从脂肪酸氧化细胞特有的融合线粒体转变为分裂线粒体。Shevde研究员说，这些Hedgehog抑制性巨噬细胞让人想起炎症性M1巨噬细胞，它们的表型特征是线粒体片段化。该研究首次表明，Hedgehog活性有助于调节肿瘤相关巨噬细胞的代谢和生物能程序。此外，相关研究结果也为调控Hedgehog活性，从而调控巨噬细胞的代谢，修饰其可塑性提供了新的证据。