噻托溴铵粉吸入剂(思力华)

【药品名称】

通用名称：噻托溴铵粉吸入剂

商品名称：噻托溴铵粉吸入剂(思力华)

英文名称：tiotropium bromide powder for inhalation

【主要成份】 本品主要成份为噻托溴铵。

【性 状】 本品为硬胶囊，内容物为白色粉末。

【适应症/功能主治】 噻托溴铵是一个支气管扩张剂，适用于慢性阻塞性肺疾病(copd)的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。

【规格型号】18μg*10s（思力华）

【用法用量】临用前，取胶囊1粒放入专用吸入器的刺孔槽内，用手指揿压按扭，胶囊两端分别被细针刺孔，然后将口吸器放入口腔深部，用力吸气，胶囊随着气流产生快速旋转，胶囊中的药粉即喷出囊壳，并随气流进入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。对老年患者、肝功能不全和肾功能不全患者无需调整剂量，但对中重度肾功能不全患者（clcr＜50ml/min）必须进行密切监控。详见内包装说明书。

【不良反应】口干、咽干、恶心、声音嘶哑、头晕、心率增加、视力模糊、青光眼、排尿困难、便秘、尿潴留、血管性水肿、皮疹、风疹和皮肤瘙痒等症状。

【禁 忌】噻托溴铵吸入性粉末禁用于对噻托溴铵，阿托品或其衍生物，如异丙托溴铵或氧托溴铵或本产品的赋形剂乳糖有过敏反应的患者。

【注意事项】 1、噻托溴铵作为每日一次维持治疗的支气管扩张药，不应用作支气管痉挛急性发作的初始治疗，即抢救治疗药物。2、在吸入噻托溴铵粉末后有可能立即发生过敏反应。3、与其它抗胆碱能药物一样，对于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用。 4、吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。5、与所有主要经肾脏排泄的药物一样，对于中、重度肾功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者，只有在预期利益大于可能产生的危害时，才能使用噻托溴铵。尚无严重肾功能不全患者长期使用噻托溴铵的经验。6、胶囊应该密封于囊泡中保存，仅在用药时取出，取出后应尽快使用，否则药效会降低，不小心暴露于空气中的胶囊应丢弃。7、患者需注意避免将药物粉末弄入眼内。必须告知患者药粉误入眼内可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、视觉晕轮或彩色影像并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状。如果出现窄角型青光眼的征象，应停止使用噻托溴铵并立即去看医生。8、口干，是由抗胆碱能治疗引起的，长期可引起龋齿。 9、噻托溴铵的使用不得超过一天一次。 10、本胶囊仅供吸入，不能口服。 11、未进行对驾驶和操作机器能力影响的研究。根据在推荐剂量下得到的药理学和不良反应特性，未有证据显示会影响驾驶和操作机器的能力。

【儿童用药】尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。参见【用法用量】。

【老年患者用药】老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。参见【用法用量】。

【孕妇及哺乳期妇女用药】对于噻托溴铵来说，没有关于妊娠状态下用药的临床资料。动物实验研究显示出与母体相关的生殖毒性。没有关于哺乳期妇女使用噻托溴铵的资料。根据对哺乳期啮齿类动物的研究，少量的噻托溴铵可分泌至乳汁中。因此,噻托溴铵不应用于妊娠或哺乳期妇女，除非预期的利益超过可能对未出生的胎儿或婴儿带来的危险。

【药物相互作用】尽管未进行过正式的药物相互作用研究，但噻托溴铵吸入性粉末与其它药物同时使用未发现不良反应，这些药物包括拟交感的支气管扩张剂，甲基黄嘌呤、口服或者吸入性甾体类药物等，为通常用于治疗慢性阻塞性肺疾病(copd)的药物。噻托溴铵与其它抗胆碱能药物合用未过行过研究，因此不推荐与其它抗胆碱能药物合用。

【药物过量】高剂量的噻托溴铵可能引起抗胆碱能的症状和体征。然而。健康志愿者单次吸入达340微克的噻托溴铵后未出现全身性的抗胆碱能不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入170微克的噻托溴铵，用药7天，除口干，未见其它相关不良反应。在对慢性阻塞性肺疾病(copd)患者进行的多剂量研究中，当用每日最高剂量为43微克的噻托溴铵治疗4周后，未观察到显著的不良反应。由于疏忽而经口服入噻托溴铵胶囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。

【药理毒理】 1、药理学特性 ：噻托溴铵是一个长效、特异性的抗毒蕈碱药物，临床上通常称作为抗胆碱能药物。通过和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，噻托溴铵可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能(支气管收缩)作用。其对毒蕈碱受体亚型m1～m5有相似的亲和力。在呼吸道中，噻托溴铵竞争性且可逆性的抑制m3受体，可引起平滑肌松弛。此作用呈剂量依赖性，并可持续24小时以上。作用时间长可能是由于其与m3受体解离非常慢。其解离半衰期显著长于异丙托溴铵。作为四价铵抗胆碱能药物，噻托溴铵在吸入给药时是局部(支气管)选择性的，由此可达到治疗效果而不至于产生全身性抗胆碱能作用。噻托溴铵与m2受体的解离比与m3受体快。在体外研究中。其对m3的受体亚型选择性高于m2。高效而且与受体解离缓慢使得噻托溴铵在临床上成为慢性阻塞性肺疾病(copd)患者显著而长效的支气管扩张药。研究中，噻托溴铵每日一次给药，在首次给药后30分钟内使肺功能(1秒钟用力呼气容积(fev1)和用力肺活最(fvc))得到显著改善，并持续24小时。用药第三天时。支气管扩张效应基本达到稳态，药效学稳态在一周内达到。根据患者每日测定的结果，表明噻托溴铵(spiriva)显著改善早、晚的pefr(峰值呼气流速)。噻托溴铵在一年的给药期内一直保持其支气扩张作用，而无耐受现象发生。2、长期毒性试验观察到其它有关作用：大鼠和小鼠的轻度呼吸道刺激反应表现为鼻炎和鼻腔及鼻咽部的上皮改变。大鼠前列腺炎伴随膀胱蛋白沉积和结石。 只有在产生母体毒性的剂量水平，才能观察到对妊娠、胚胎/胎儿的发育、分娩或围产期发育的有害作用。噻托溴铵对大鼠和家兔均无致畸作用。对呼吸道(刺激作用)和尿道(前列腺炎)的作用和生殖毒性只在局部或全身给药剂量超过治疗剂量的5倍以上才观察到。基因毒性和致癌性研究未观察到对人类的危害。

【药代动力学】 a)概述噻托溴铵是非手性四价铵化合物。在水中少量溶解。噻托溴铵以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时，大部分药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的高剂量得来的。b)活性成份的特性吸收：给年轻的健康志愿者吸入干粉后。测得的绝对生物利用度为19.5％，提示到达肺的部分生物利用度很高。根据该药的化学结构(四价铵化合物)和体外试验结果可以推测，噻托溴铵在胃肠道吸收差(10-15％)。噻托溴铵的口服溶液的绝对生物利用度只有2～3％。噻托溴铵在吸入5分钟后达到最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性，食物不影响它的吸收。分布：该药与血浆蛋白结合率达72％，分布容积为32l/kg。在稳态时。copd患者吸入18微克的干粉后5分钟测得的血药峰浓度为17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为3～4pg/ml。肺的局部浓度未知，但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进行研究表明，噻托溴铵不能通过血脑屏障。生物转化：生物转化的程度非常小，年轻健康志愿者静注药物后有74％的剂量以原型从肾脏排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇(n-甲基东莨菪醇)和酸(二噻吩羟基乙酸)，二者均不能与毒蕈碱受体结合。在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的实验表明，一些药物(小于静注剂量的20％)经依赖于细胞色素p450的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种Ⅱ相代谢物。体外肝微粒体试验表明，这一酶解通路可被cyp 2d6(和3a4)抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此cyp 2d6和3a4包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制肝微粒体中的细胞色素cyp 1a1、1a2、2b6、2c9、2c19、2d6、2e1或3a。消除：噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后5和6天之间。年轻健康志愿者静注后总清除率为880ml/min，个体之间变异性为22％。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄(74％)。吸入干粉后有14％的剂量经尿排出。其余药物主要为在肠道未被吸收的药物，经粪便排泄。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物是分泌入尿液。copd患者连续每日一次吸入，2-3周后达到药代动力学稳态，其后无进一步的药物累积。线性/非线性：静注和干粉吸入给药后在治疗范围内，噻托溴铵的药代动力学证明为线性药代动力学。c)患者特异性老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，老年患者噻托溴铵的肾清除率下降(年龄小于58岁的copd患者，清除率为326ml/min；年龄大于70岁的copd患者，清除率为163ml/min)。这可能与肾功能下降有关。噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由14％(年轻健康志愿者)下降至约7％(copd患者)，然而，与患者个体之间和个体内变异性(干粉吸入后auc0-4增加了43％)相比，copd患者的血药浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。肾功能不全患者：与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同，肾功能不全时静注或干粉吸入血药浓度均有增加且药物的肾脏清除率下降。在老年人较常见的轻度肾功能不全(clcr 50-80ml/min)，可使噻托溴铵血药浓度轻度增加(静注后auc0-4增加39％)。在中重度肾功能不全的copd患者(clcr＜50ml/min)。静注给予噻托溴铵后血药浓度加倍(auc0-4增加82％)，干粉吸入后的血药浓度亦增加。肝功能不全患者：肝功能不全对噻托溴铵的药代动力学无影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除(年轻健康志愿者为74％)，少量以非酶酯分解成无药理活性的产物。儿科患者：参见【用法用量】。d)药代动力学和药理学特性之间的相关性药代动力学和药理学特性之间无直接相关性。

【贮 藏】保存于25℃以下。

【包 装】18μg*10s/盒。

【有 效 期】24 月

【批准文号】h20140933

【生产企业】boehringer ingelheim pharma gmbh & co.kg(德国)