盐酸厄洛替尼片(特罗凯)

药品名称】

通用名称：盐酸厄洛替尼片

商品名称：盐酸厄洛替尼片(特罗凯)

英文名称：erlotinib hydrochloride tablets

【主要成份】盐酸厄洛替尼。

【成 份】

化学名：n-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐

分子式：c22h23n3o4·hcl

分子量：429.90

【性 状】圆形、双凸、白色包衣片，一面印有棕色"tarceva"、"150"和特罗凯标识，另一面空白。

【适应症/功能主治】tarceva用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。

【规格型号】150mg*7s

【用法用量】本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验j基d地或三级甲等医院使用。厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。

【不良反应】尚不明确。

【禁 忌】对特罗凯及成份过敏者禁用。

【注意事项】特罗凯必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。厄洛替尼可能存在临床上显著的药物相互作用。警告肺毒性因nsclc、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗nsclc试验中（参见[临床试验]），间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中－联合吉西他滨（参见[临床试验]），间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼＋吉西他滨组为2.5%，在安慰剂＋吉西他滨组为0.4%。所有试验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900例厄洛替尼治疗患者总的发生率约为0.6%。怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和齿槽炎。症状可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是ild（间质性肺病），如果必要则停止厄洛替尼治疗，并给予适当的治疗（参见[不良反应]和[用法用量]）。腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施（见[不良反应]）。罕有伴随低钾血症和肾衰竭(包括致命)的严重脱水发生，主要是在接受同步化疗的患者中。对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在高危险因素的患者群（例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群），应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。补液的同时，对患者进行肾功能及血电解质包括血钾的监测。心肌梗塞/心肌缺血在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞（发生率1.2%），其中1例由于心肌梗塞死亡。脑血管意外在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生脑血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。血小板减少引起的微血管溶血性贫血在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者（发生率0.8%）发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。肝炎、肝衰竭厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛替尼（见[不良反应]）。肝功能异常患者离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加（参见[药代动力学]特殊人群－肝脏功能异常患者和[用法用量]剂量调整）。国际标准化比升高和出血可能临床试验中报告了国际标准化比（inr）升高和少见的出血事件，包括胃肠道出血和非胃肠道出血，一些和同时使用了华法令有关。服用华法令或其它双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间或inr（参见[不良反应]）。

【儿童用药】未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。

【老年患者用药】参加nsclc随机试验的总人群中，62%的患者小于65岁，而38%的患者为65以上。在两个年龄组中都可获得生存受益（参见[临床试验]）。在胰腺癌试验中，53%的患者小于65岁，而47%的患者为65岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠d类未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。动物研究显示有一定的生殖毒性。对人类的潜在危险性未知。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少2周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。

【药物相互作用】厄洛替尼经肝脏代谢，主要通过cyp3a4，少量通过cyp1a2和肺同工酶cyp1a1。任何通过这些酶代谢或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用。cyp3a4强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢，使其血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg每天2次服用5天）通过抑制cyp3a4代谢活性导致厄洛替尼暴露增加（平均厄洛替尼暴露增加86%[auc]），cmax增加69%。厄洛替尼与cyp3a4和cyp1a2抑制剂环丙沙星联合时，厄洛替尼的暴露量[auc]及cmax本别增加39%和17%。因此，厄洛替尼与cyp3a4强抑制剂或与cyp3a4/cyp1a2抑制剂联合时应注意，一旦发现毒性作用，应当降低厄洛替尼剂量。cyp3a4强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢，显著降低厄洛替尼的血药浓度。与单独使用厄洛替尼相比，给予150mg厄洛替尼后利福平（600mg每天1次服用7天）通过诱导cyp3a4代谢活性导致厄洛替尼的平均auc降低69%。若治疗前已使用或治疗中并用利福平，单剂给药450mg后厄洛替尼的平均暴露量[auc]是未经利福平治疗时单剂给药150mg厄洛替尼后的57.5%。如可能，应选择其他不具强cyp3a4诱导性的药物治疗。对于需要采用厄洛替尼＋强cyp3a4诱导剂（如利福平）治疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下考虑将剂量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考虑将剂量进一步增至450mg，同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。厄洛替尼预治疗或合用对原型cyp3a4底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此，与其他cyp3a4底物清除之间显著的相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了24%，但这并非cyp3a4活性的影响所致。厄洛替尼的溶解度与ph值相关。ph值升高时，厄洛替尼的溶解性降低。厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用，厄洛替尼暴露[auc]和最大浓度[cmax]分别降低了46%和61%。tmax或半衰期无变化。因此，影响上消化道ph值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度，从而改变其生物利用度。在与这些药物同用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少。吸烟可能会降低厄洛替尼的血浆浓度，建议吸烟者戒烟（见[药代动力学]）。

【药物过量】健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者每周单次口服1600mg能够耐受。健康受试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件（如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见[用法用量]）。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。

【药理毒理】作用机制厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体（egfr）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。egfr表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。厄洛替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg的auc）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据auc）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼（根据mg/㎡计算相当于临床剂量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。家兔和大鼠中未观察到致畸作用。

【药代动力学】尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究。厄洛替尼口服后大约60%吸收，与食物同服生物利用度明显提高到几乎100%。半衰期大约为36小时，主要通过cyp3a4代谢清除，另有小部分通过cyp1a2代谢。吸收和分布厄洛替尼口服150mg剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。吸收后大约93%厄洛替尼与白蛋白和α1酸性糖蛋白（aag）结合。厄洛替尼的表观分布容积为232升。代谢和清除体外细胞色素酶p450分析表明厄洛替尼主要通过cyp3a4代谢，少量通过cyp1a2和肝外同工酶cyp1a1代谢。口服100mg剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%（1%剂量为原形），尿液中为8%（0.3%剂量为原形）。591例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2小时。因此达到稳态血浆浓度需要7～8天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高24%。特殊人群肝功能异常患者厄洛替尼主要在肝脏清除。目前无肝功能异常或肝脏转移对厄洛替尼药代动力学影响的资料。（参见[注意事项]－肝功能异常患者，[不良反应]和[用法用量]－剂量调整）。肾功能异常患者单剂给药后尿中分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。相互作用厄洛替尼主要通过cyp3a4代谢，因此推测cyp3a4的抑制剂会使其暴露增加。与cyp3a4的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的auc提高了2/3（见[药物相互作用]、[用法用量]中的剂量调整部分）。治疗前使用或者同时使用cyp3a4诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同时使厄洛替尼的auc下降2/3（见[药物相互作用]和[用法用量]中的剂量调整部分）。在一项ib期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响。

【贮 藏】25℃保存。

【包 装】pvc泡罩,7片/盒。

【有 效 期】36 月

【批准文号】国药准字J20170030

【生产企业】roche s.p.a.(意大利)(上海罗氏制药有限公司分装)