全可利（波生坦片）对右心室功能改善作用的研究

　　慢性低氧性肺动脉高压（HPH）是高原地区常见疾病，主要以肺动脉压力升高和低氧血症为主要病理改变。肺动脉压力升高后心脏后负荷增加及缺氧酸中毒直接抑制心肌舒缩功能而产生右心室损害，最终可能导致右心衰竭和死亡，严重威胁人类健康。目前非特异性内皮素受体阻滞剂波生坦{4-叔丁基-N-[6-（2-羟基-乙氧基-5-）2-甲基-苯氧基-[2，2]二嘧啶-4-基]-苯璜酰胺一水化合物}对于原发性肺动脉高压和硬皮病相关的肺动脉高压疗效较为肯定，其可以提高患者运动能力，改善血流动力学，抑制病情进一步恶化，但关于其对右心室影响的研究较少。本研究应用波生坦灌胃治疗HPH大鼠，观察其降低肺动脉压力效果及其对右心室心肌肥厚、纤维化以及右心室功能的影响。

　　目的：研究波生坦对慢性低氧性肺动脉高压（HPH）大鼠右心室重构及右心功能的影响。

　　方法：将24只实验大鼠随机分为正常组、波生坦治疗组、安慰剂组、HPH组。正常组常压常氧下饲养6周；其他3组大鼠置于低压低氧仓内8h/d，共6周，从第4周开始波生坦治疗组每天给予波生坦100mg/kg灌胃，安慰剂组给予生理盐水灌胃。所有大鼠6周后测定血流动力学指标如平均肺动脉压力（mPAP）、右心室收缩压（RVSP）、右心室收缩压/舒张压最大速率（±dP/dt max）以及右心室肥厚度如右心室质量/（左心室加室间隔质量）[RV/（LV+s）]、右心室质量/体质量（RW/BW）；收集动脉血检测血浆内皮素-1（ET-1）、脑钠尿肽（BNP）水平；行丽春红染色观察心肌胶原纤维容积百分比变化，行苏木精一伊红（HE）染色观察右心室心肌病理变化。

　　结果：波生坦治疗组大鼠mPAP、RVSP、dP/dt max、RV/（LV+S）、RW/BW、心肌胶原纤维容积百分比、BNP水平较HPH组显著降低（P<0.05），但血浆ET-1水平显著升高（P
　　结论：波生坦在治疗HPH同时，抑制了右心室肥厚和纤维化，改善了右心室功能。

　　ET-1是体内主要血管收缩因子，是肺动脉高压发病的关键性物质，其可与肺组织和心肌组织上ETA受体和ETB受体结合，发挥生物学效应。本实验结果显示，HPH组大鼠血浆ET-1浓度升高，过量ET-1与受体结合，使细胞内钙离子浓度升高，进而引起血管平滑肌细胞收缩，血管阻力增大，动脉压力升高，从而导致肺动脉高压的发生。

　　右心室肥厚是肺动脉高压主要并发症之一，在心肌组织中ET-1与其受体结合对血管舒缩、心脏电与机械活动、心血管增殖与重塑等心血管活动有广泛影响。肺动脉高压时过量ET-1与心肌ETA受体和ETB受体结合，过度刺激平滑肌细胞DNA和蛋白质合成，引起心肌细胞肥大，同时刺激心纤维母细胞增殖和胶原形成，导致心室肥厚、纤维化。本实验结果证实HPH组大鼠RV/（LV+S）、RW/BW以及CVF较正常组大鼠增高，使心室壁顺应性降低，舒张期心室充盈受阻同时HPH组大鼠右心室心肌细胞肥大、稀疏。

　　随着肺动脉压力升高，右心室心肌肥厚、纤维化，右心室收缩压升高，右心室功能受到影响，dP/dt一代偿性升高。BNP是一种利钠多肽，由26个氨基酸残基组成，结构与心房钠尿肽相似，主要由心室合成分泌，具有利钠利尿、舒血管和降血压等效应，同时能抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统活性。本实验结果显示HPH组大鼠血浆BNP水平上调，这可能由于肺动脉压力升高后右心室容量负荷和压力负荷增加引起心室肌细胞合成分泌BNP增加。这与Klinger等报道一致，且研究发现高水平BNP可以减弱低氧引起的肺动脉高压发展，同时BNP增高也提示了心室压力负荷增加和右心室功能情况。

　　波生坦是一种非特异内皮素受体阻断剂，可与ET-1形成竞争，无选择性阻滞ET-1与其受体结合，从而减弱ET-1作用。本实验结果显示波生坦治疗组大鼠血浆ET-1浓度升高，这可能是由于波生坦阻断了ET-1与其受体结合而使血浆浓度相对升高。与HPH组大鼠比较，波生坦治疗组mPAP、RVSP、dP/dt max明显降低，右心室心肌肥厚度、CVF均降低，行HE染色显示心肌细胞肥大减轻而细胞间隙变小。这可能由于波生坦阻断了ET-1与ETA或ETB等受体结合，进而使细胞内ca浓度下降，减少了PKC和MAPK通路的激活，影响了细胞生长、分化，从而延缓了右心室心肌细胞肥大和胶原形成，进而提高了右心室顺应性，改善了心功能，出现dP/dt max、BNP降低。

　　本实验结果表明波生坦在有效降低肺动脉压力同时，可能通过阻断ET-1与心肌组织ETA受体和ETB受体结合，影响其生物学效应的发挥，从而有效降低右心室肥厚，抑制心肌胶原纤维形成，改善右心室功能，为治疗高原性肺动脉高压、改善右心室功能提供了依据。