注射用雷替曲塞(赛维健)

【商品名】赛维健

【通用名】注射用雷替曲塞

【英文名】Raltitrexed for Injection

【汉语拼音】Zhusheyong Leitiqusai

【成份】本品含雷替曲塞、甘露醇、氢氧化钠和磷酸氢二钠；活性成份为雷替曲塞

【性状】白色或类白色疏松块状物或粉末。

【功能主治】在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。

【规格】2mg/瓶

【用法用量】成人：推荐剂量为3mg/m2，用50-250ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀释后静脉输注，给药时间15分钟，如果未出现毒性，可考虑按上述治疗每3周重复给药1次。本药应避免与其它药物混合输注。
增加剂量会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高，所以不推荐剂量大于3mg/m2。
每次用药治疗前需检查全血细胞计数（包括白细胞分类计数和血小板计数）和肝、肾功能。治疗前应该白细胞计数

药物相互作用临床尚未发现特殊的药物相互作用，与叶酸、亚叶酸及包含这些成分的维生素制剂合用会降低药物作用。所以在使用本药前和使用本药期间禁用此类药物。　　雷替曲塞的蛋白结合率为93%，有可能与其他蛋白结合率高的药物发生相互作用。但体外试验未发现与华法令有相互作用。研究显示，肾小管主动分泌能促进雷替曲塞经肾排泄，提示本药有可能与其他主动分泌的药物如非甾体抗炎药（NSAIDS）发生相互作用。但目前临床安全性试验未发现接受雷替曲塞治疗并伴随使用NSAIDS、华法令及其他常用药物时出现明显相互作用。药物过量目前尚无确切有效解毒剂。一旦超量使用可考虑使用亚叶酸治疗。根据经验，每6小时静脉注射5mq/m2亚叶酸，越晚使用亚叶酸效果越差。　　超量用药预期不良反应容易扩大。应仔细监测有关胃肠道和血液学的毒性征兆并有针对性采取措施治疗。临床试验（一）国外临床试验　　雷替曲塞治疗晚期结直肠癌进行了4项关键的有效性试验研究：1项在177例患者（试验002）中进行的II期无对照研究，3项分别在439例（试验003）、427例（试验0010）和495例（试验0012）患者中进行的雷替曲塞与氟尿嘧啶/亚叶酸钙的III期对照研究。其中3项对照试验中，2项试验结果显示雷替曲塞与氟尿嘧啶/亚叶酸钙在生存期方面无统计学差异，1项试验结果显示有显著性差异（p=0.01）并支持联合使用氟尿嘧啶加亚叶酸钙。根据所有临床试验中的客观缓解率结果来看，单用雷替曲塞与氟尿嘧啶/亚叶酸钙相似。　　下表为4项研究中心疗效结果的总结。　　　　TTP=肿瘤进展时间，CF=亚叶酸钙　　所有患者均为晚期结直肠癌一线治疗患者，因此无法获得使用氟尿嘧啶加亚叶酸钙无效而使用雷替曲塞作为二线治疗晚期结直肠癌的有效性数据。　　0010试验中中位生存期为9.7个月，小于氟尿嘧啶加亚叶酸钙组中位生存期（12.7个月），产生这种结集的混杂但非决定性的可能因素为：　　1．试验中的雷替曲塞高剂量组（4mg/m2）的早期中止导致在推荐的临床试验中对雷替曲塞用药更为慎重。　　2．与雷替曲塞治疗相比，北美地区对氟尿嘧啶加亚叶酸钙联合用药方案更为经验。　　3．氟尿嘧啶加亚叶酸钙联合用药与雷替曲塞的用药周期不同，与雷替曲塞组比较，更高比例的患者在进展期以外继续使用氟尿嘧啶加亚叶酸钙联台治疗。　　在0010试验和00120试验中，雷替曲塞组患者的中位进展时间（TTP）小于接受氟尿嘧啶加亚叶酸钙组患者。值得注意的是，与氟尿嘧啶加亚叶酸钙的4或5周治疗方案比较，对于3周治疗方案的雷替曲塞组患者的疾病评估更为频繁，从而使雷替曲塞组患者更早得到观察，并更经常地为早期临床进展的评估提供机会。　　（二）国内临床试验　　在国内采用多中心、随机盲法、阳性药物平行对照的方法，评价注射用雷替曲塞（3mg/m2）联合奥沙利铂（130mg/m2）（21天重复）治疗局部晚期或转移复发性结直肠癌患者的疗效和安全性并与5-FU/CF（375mg/m2/200mg/m2）联合奥沙利铂（130mg/m2）（21天重复）治疗相比较。　　本试验入组患者216例，试验组113例。分析安全集（SS）214例，试验组112例；FAS集和PP集均为203例，试验组103例。　　结果显示试验组相对照组肿瘤客观有效率（按WHO实体瘤近期客观疗效标准CR+PR）分别为29.1%和17.0%。其中初治病例中试验组和对照组的有效率分别为28.8%和20.8%（P=0.3368）复治病例中试验组和对照组的有效率分别为29.4%和12.8%。　　国内上述联合用药的临床研究结果仅提供了该联合方案初步临床安全有效信息，目前尚无国内晚期结直肠癌患者单用本品的临床研究资料，结合国外大型本品单药临床试验结果考虑，可基本提示本品单药的临床安全性和有效性，申报单位承诺上市后进行本品单药用于不能耐受或不适合5-Fu/亚叶酸钙冶疗的晚期结直肠癌患者的临床研究。药理毒理药理作用：　　雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸台酶（TS）。与5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特异性的TS抑制剂。TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐（TTP）合成过程的关键酶，而TTP又是DNA合成的必须核苷酸。抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中，发挥更强TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸盐通过增强TS抑制能力、延长抑制时间而提高其抗瘤活性。但其在正常组织中的贮留可能会使霉性增加。　　毒理研究：　　急性毒性：小鼠和大鼠的LD50分别为>500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg剂量日可导致中毒死亡。　　重复给药毒性：大鼠连续1个月及6个月间隔给药研究发现其毒性完全与药物的细胞毒作用有关。　　主要靶器官为胃肠道、骨髓和睾丸。在犬中进行了相同的试验研究，犬的靶器官与大鼠相同，但出现毒性反应的血浆药物水平明显低于预期临床水平。剂量蓄积现象与临床使用相似，仅诱发药理作用相关的组织增生。此外，在犬30天重复给药实验中观察到了心血管变化（心动过缓），该反应机制尚不清楚。　　遗传毒性：在细菌回复突变试验（Ames）、E．coli或中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验中，雷替曲塞无诱导突变作用，在体外人淋巴细胞试验中，雷替曲塞引起染色体受损增加，在体外的人结肠（HCT-8）癌细胞试验中可引起单链DNA断裂增加。经加入胸腺嘧啶脱氧核苷可得到改善，说明雷替曲塞为抗代谢药物。大鼠体内微核试验显示雷替曲塞在细胞毒剂量水平可引起骨髓的染色体损伤。　　生殖毒性：试验显示雷替曲塞可损害雄性大鼠生殖力，停药3个月后恢复。雷替曲塞可引起孕鼠出现死胎和胚胎畸形。　　致癌性：雷替曲塞的致癌性尚未进行评价。药代动力学国外临床研究资料显示，患者注射3mg/m2霄替曲塞，药物浓度与时间呈三室模型。注射结束时浓度达最高峰，然后迅速下降，之后进入慢消除相。静脉注射3mg/m2雷替曲塞主要药代动力学参数如下，根据27名肿瘤患者静脉输注雷替曲塞15分钟进行计算：　　CL、CLr和Vss均为按实际体重校正后的结果。　　表解：Cmax：血药浓度峰值　　AUC：血药浓度-时间曲线下面积　　CL：清除率　　CLr：肾清除率（n=9）　　Vss：稳态分布容积　　t1/2β：第二相半衰期　　t1/2γ：消除半衰期　　表中括号内数据为变异系数（CV%）。　　最初分布相（α）的t1/2α约为10分钟，反映雷替曲塞在体内的分布变化非常迅速，由于时间短，这项测定结果的可靠性不如t1/2β和t1/2γ，消除相半衰期t1/2γ也即最长半衰期代表了药物从体内清除的速率。　　虽然患者间存在一些差异，雷替曲塞的平均最大浓度在1.6～3mg/m2剂量范围内成比例地增加。　　在临床剂量范围内雷替曲塞的C max与用药剂量呈线性关系。肾功能正常者3周间期连续用药血浆中无明显药物蓄积。除在细胞内被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代谢，主要以原形经尿排出（400%—50%）。10天约15%雷替曲塞经粪便排泄。观察期间碳-14标识的雷督曲塞约一半没有回收到，即部分（以聚谷氨酸盐的形式）贮留于组织中。29天红血球中检测到微量放射标记。　　性别、年龄对雷替曲塞药代动力学参数无影响，儿童药代动力学尚无研究。初步研究显示肝损伤患者用药雷替曲塞的清除率降低，但降低程度尚未明确。轻到中度的肝功能不全患者血浆清除率下降低于25%。轻到中度的肾功能不全（Cr：25～65mI/min）者血浆清除率明显下降（约50%）。