左乙拉西坦口服溶液(佐依坦)

【药品名称】

通用名称：左乙拉西坦口服溶液

英文名称：Levetiracetam Oral Solution

汉语拼音：Zuoyilaxitan Koufurongye

【成份】本品主要成份为左乙拉西坦，其化学名称(S)-a-乙基2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。辅料为麦芽糖醇液、丙二醇、甘油、枸橼酸、枸橼酸钠、羟苯甲酯、羟苯丙酯、安赛蜜、葡萄味液体香精和纯化水。

【性状】本品为无色或几乎无色的澄清溶液。

【适应症】用于成人、儿童及一个月以上婴幼儿癫痫患者部分性发作的加用治疗。

【规格】150ml：15g

【用法用量】可以兑水稀释服用，并且服用不受进食影响，配有带刻度的口服取药器，每日服用剂量分2次等量服用。成人(>18岁)和青少年(12岁~17岁)体重50kg或以上：起始治疗剂量为每次500mg,每日2次。此剂量可以在治疗的第一天开始服用。根据临床效果及耐受性，剂量可增加至每次1500mg,每日2次。应每2~4周做一次剂量的调整，调整幅度500mg/次(即调整幅度1000mg/日)。老年人(>65岁)：根据肾功能状况，调整剂量(详见下文有关肾功能损害患者的描述)

。儿科：医生应根据患者的年龄、体重和给药剂量选择合适的药物制剂和剂量。6~23个月的婴幼儿、2~11岁的儿童和青少年(12~17岁)体重<50kg：起始治疗剂量是10mg>50kg，剂量和成人一致。其余详见内部说明书。

【不良反应】成人临床研究汇总的安全性数据表明，药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为46.4%和42.2%。其中，严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦的不良反应没有明显的剂量相关性。部分性发作的癫痫儿童患者(4~16岁)临床研究表明：药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率分别为55.4%和40.2%，药物组未发生严重不良反应(安慰剂组1.0%)。儿童最常见的不良反应有困倦、敌意、神经紧张、情绪不稳、激越、食欲减退、乏力和头痛。汇总分析发现，总体安全性儿童和成人相仿，只是行为和精神方面不良反应发生率较成人高(儿童38.6%，成人18.6%)，但成人和儿童不良反应的风险具有可比性。1项针对儿童部分性发作患者(1个月~<4岁)的研究显示，药物组和安慰剂组的不良反应发生率分别为21.7%和7.1%，两组均无严重不良反应发生。长期随访研究no1148显示，在儿童部分性发作患者(1个月~4岁)中发生的最常见的与药物治疗相关的不良反应为易激惹(7.9%)，惊厥(7.2%)、困倦(6.6%)、精神运动反应增强(3.3%)，睡眠障碍(3.3%)和攻击性(3.3%)。安全性结果与4~16岁儿童患者的研究结果相一致。1项双盲、安慰剂对照的儿童安全性研究，通过非劣效性设计评估左乙拉西坦对儿童癫痫部分性发作患者(4~16岁)的认知和神经心理学的影响。参考符合方案人群leiter-r注意及记忆力、记忆筛查综合评分较基线的变化情况，未发现左乙拉西坦和安慰剂之间存在差异(非劣效分析)。应用cbcl-achenbach儿童行为评定量表对行为情感功能的评估提示，服用左乙拉西坦的患者的攻击行为有所加重。然而，开放性长期随访研究结果显示，服用左乙拉西坦的患者整体上并未出现行为和情感功能的恶化，尤其是攻击行为与基线比较无恶化。根据成人和儿童临床研究结果和上市后经验总结，根据不良反应发生的器官和频率分类列表如下：根据临床研究试验，不同的频率的术语表达为：很常见(>1/10)；常见(>1/100，<1>1/1000，<1>1/10000，<1/1000)；非常罕见(<1/10000)；未知(根据现有的资料无法评估)。上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。其余详见内部说明书。

【禁忌】对左乙拉西坦过敏者或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的患者禁用。

【注意事项】停药：根据当前的临床实践，如需停止服用本品，建议逐渐停药。(例如：成人和体重50kg或以上的青少年每隔2到4周，每次减少500mg,每日2次；6个月以上婴幼儿、儿童和体重50kg以下的青少年：每隔2周，每次减少不超过10mg/kg,每日2次；小于6个月的婴儿：每隔2周，减少不超过7mg/kg,每日2次)。肾功能不全：对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要剂量调整，对于严重肝功能损害，在选择服用剂量之前，需进行肾功能检测，患者的服用剂量需参照【用法用量】。自杀：曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癫痫患者出现自杀，自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痛药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。因此，应该监测患者是否出现抑郁和或有自杀意念的症状及行为，并给予合适的处理。如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时，患者(及患者的护理人)应寻求医疗帮助。儿科人群：在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而，在认知、智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。尚未对1岁以下的婴儿患者进行全面的安全性及疗效的评价。既往的临床研究中，只观察了35名小于1岁的患者及13名小于6个月的患者。辅料：左乙拉西坦口服溶液中含有对羟基苯甲酸甲酯(B218)、对羟基苯甲酸丙酯(E216)两者有可能引起过敏反应。左乙拉西坦口服溶液含有麦芽糖醇液，有遗传性果糖耐受异常的患者不应服用。对驾驶和应用机器的影响目前没有研究关于服药后对机器操作能力和驾驶车辆的能力影响研究。由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生嗜睡或者其他中枢神经症状。因而，对于这些需要服用药物的患者，不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操作机械。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：数项前瞻性妊娠登记的上市后数据记录了在妊娠前三个月中暴露左乙拉西坦单药治疗的超过1000名妇女的结果。总体而言，这些数据未提示严重先天畸形风险显著增加，但是不能完全排除致畸风险。使用多种抗癫痫药物治疗伴随的先天畸形的风险比单药治疗高。动物试验证明该药有一定的生殖毒性。如非临床必需，孕妇或处于育龄但不避孕的妇女请勿应用左乙拉西坦。在合用其他抗癫痫药物时，怀孕期间的生理变化会影响左乙拉西坦浓度，曾有报道妊娠期间左乙拉西坦的血浆浓度降低。在妊娠晚期，左乙拉西坦浓度的降低更明显(最高可达至妊娠前基线浓度的60%)。应确保给予服用左乙拉西坦的孕妇适当的临床指导。突然停用抗癫痫药物治疗，可能使病情恶化，进而有害于孕妇和胎儿。哺乳：动物试验表明左乙拉西坦可以从乳汁中分泌，所以，不建议患者在服药期间同时哺乳。然而，若在哺乳期内必须服用左乙拉西坦治疗，则需慎重考虑该治疗的利益/风险与哺乳的重要性。生殖：动物研究确认对动物的生育力无影响(见临床前安全数据)，但尚无临床研究资料提供是否对人类的生育力有影响。

【儿童用药】左乙拉西坦对于治疗1个月以下的婴儿患者，目前尚无充足的临床疗效和安全性资料。

【老年用药】见【用法用量】项。

【药物相互作用】其他抗癫痫药物成人上市前临床研究表明服用本品并不影响其他已有的抗癫痫药物的血药浓度(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、扑米酮)；而且这些抗癫痫药的应用也不影响本品的药代动力学特性。与成人相同，儿童服用左乙拉西坦(最大剂量至60mg/kg/日)时，并不具有临床意义的药物间相互作用。对青少年和儿童癫痫患者(4~17岁)的回顾性评估证实左乙拉西坦的口服加用治疗不会影响合并应用的卡马西平和丙戊酸的稳态血药浓度。同样也有数据显示一些酶诱导型抗癫痫药会增加左乙拉西坦的清除率约为22%，这个现象并不具有临床意义，而且患者的用药剂量无需调整。丙磺舒：有报道显示，丙磺舒(肾小管分泌阻滞剂)500mg每日四次，可以抑制主要代谢物而非左乙拉西坦的肾脏清除。然而，左乙拉西坦主要代谢物的残留浓度很低。理论上，其他通过肾小管主动排泌的药物也可能碱少该代谢物的肾脏清除。目前尚无关于左乙拉西坦对丙磺舒影响的研究，同时，左乙拉西坦对其他通过肾小管主动排泄的药物，如非甾体抗炎药、磺胺药、甲氨蝶呤的影响，也尚属未知。口服避孕药和其他药代动力学相互作用：每日服用左乙拉西坦1000mg并不影响口服避孕药的药代动力学(炔雌醇、左炔诺孕酮)；患者的内分泌参数(促黄体生成激素、孕激素)并无改变。每日服用左乙拉西坦2000mg,并不影响地高辛和华法林药代动力学特性；凝血酶原时间无改变；与地高辛、口服避孕药或华法林的合并应用，并不影响左乙拉西坦的自身药代学特性。抗酸剂：目前没有关于抗酸剂影响左乙拉西坦吸收的研究。食物和酒精：进食不影响左乙拉西坦的吸收程度，但是会轻度降低其吸收速度。目前没有关于酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。

【药物过量】症状：困倦、易激动、攻击性、意识水平下降、呼吸抑制及昏迷。药物过量的处理：在急性药物过量后，应采取洗胃或催吐使胃排空。目前尚无左乙拉西坦的特异性解毒剂。应采取对症治疗，也可包括血液透析。透析排除率：左乙拉西坦60%，主要代谢物74%。

【临床研究】国外临床研究：在成人患者中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了3项双盲、安慰剂对照的研究。剂量分别为1000mg、2000mg、3000mg、一日两次治疗时间最长为18周。汇总分析显示，部分性癫痫发作的患者服用1000mg、2000mg、3000mg(12-14周的)的药物，与基线相比每周发作频率降低50%或更多的患者别为27.7%、31.6%、41.3%而安慰组为12.6%。在儿童患者(4到16岁)中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了一项双盲、安慰剂对照的研究。治疗对象为198名者，持续治疗14周。在这项研究中，患者们服用固定的剂量60mg/kg/天(一天2次)。患有部分性癫痫发作的患者，与基线相比每周发作频率降低50%或更多的患者乙拉西坦组为44.6%。安慰组为19.6%。经过继续长期治疗，至少六个月后，11.4%的患者不再发作，至少1年后7.2%的患者不再发作。在儿童患者(1个月-4岁)中进了1项有116名患者参加的、给药时间为5天的双盲安慰剂对照的临床研究，以评估左乙拉西坦的有效性，研究中，根据相应的年龄剂量推荐表，患者按20mg/kg25mg/kg、40mg/kg或50mg/kg的日剂量接受口服溶液的治疗。1-6个月婴儿的服用剂量为每日剂量20mg/kg至每日40mg/kg，6个月婴儿至4岁的服用剂量为每日25mk/k至每日50mg/kg，所有患者每日分两次服用。在儿童患者(1个月~4岁)中进行了1项有116名患者参加的、给药时间为5天的双盲安慰剂对照的临床研究，以评估左乙拉西坦的有效性。研究中，根据相应的年龄剂量推荐表，患者按20mg/kg.25mg/kg-40mg/kg或50mg/kg的日剂量接受口服溶液的治疗。1~6个月婴儿的服用剂量为每日20mg/kg至每日40mg/kg,6个月婴儿至4岁的服用剂量为每日25mg/kg至每日50mg/kg,所有患者每日分两次服用。主要疗效指标为反应率(较基线平均每日部分性发作频率降低50%的患者比例)，是通过对48小时视频脑电图的集中设盲分析进行的。109例完成了基线期和评估期各至少24小时视频脑电图评估的患者进行了疗效分析。结果显示，左乙拉西坦组和安慰剂组的反应率分别为43.6%和19.6%。各年龄组的结果一致。在继续的长期治疗中，8.6%的患者实现至少6个月的无发作，7.8%的患者实现了至少1年的无发作。其余详见内部说明书。

【药理毒理】药理作用：左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种抗癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊厥剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身性发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癲痫的预测价值尚不明确。体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痈发作的传播.左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲和力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响.左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。研究发现,大鼠脑组织中存在左乙拉西坦神经元结合位点，并且具有可饱和性和立体选择性；但该结合位点尚未得到鉴定，功能也不明确。毒理研究：遗传毒性：左乙拉西坦Ames试验、CHO/HGPRT基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物(ucbL057)在Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。生殖毒性：在剂量高达1800mg/kg/天【以mg/m²或暴露量(AUC)推算相当于人最高推荐剂量(MRHD)3000mg的6倍】时,未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药,剂量为3600mg/kg/天(以mg/m²推算相当于MRHD的12倍)时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量为>600mg/kg/天(以mg/m²推算相当于MRHD的4倍)时，可见胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔骨骼异常发生率增加；在剂量为1800mg/kg/天(按mg/m²推算相当于MRHD的12倍)时，可见胎仔体重降低，胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药，在剂量为>350mg/kg/天(按mg/m²推算相当于MRHD)时，可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞；在剂量为1800mg/kg/天(按mg/m²推算相当于MRHD的6倍)可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天，未见明显的母体毒性，大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药，剂量至1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的6倍)，未见对发育和母体的不良影响。致癌性：大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周，剂量为50、300和1800mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的6倍)，未见致癌性。小鼠掺食法中给予左乙拉西坦80周，剂量为60、240和960mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的2倍)，未见致癌性。但由于给药剂量较低，未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。

【药代动力学】左乙拉西坦是极易于溶解和具有高度渗透性化合物。呈线性代谢，个体内和个体间差异小。多次给药，不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理节奏差异。本品的药代动力学研究显示健康志愿者和患者的药代动力学数据具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全，呈线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量mg/kg进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦进行血药浓度监测。成人及儿童患者的唾液和血药浓度显示有显著的相关性(服用本品片剂或本品液体制剂4h后，唾液/血液药物浓度比是1~1.7)。成人和青少年：吸收：左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近100%。给药1.3h后血药浓度达蜂，如果每日给药2次，2天后达到稳态浓度。单剂量为1000mg或1000mg每日2次，峰浓度为31和43μg/ml.吸收程度与剂量无关，且不受进食影响。分布：目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(结合率<10%)。分布容积为0.5~0.7L/kg,接近人体总水量。生物转化：左乙拉西坦在人体内代谢较少。主要代谢途径是对乙酰胺基团的酶水解(给药剂量的24%)。主要代谢产物UCBL057,并不经由肝细胞色素P450同工酶途径。体内许多组织，包括血细胞均存在乙酰胺基团水解物。代谢产物UCBL057无药理活性。两个次要代谢途径也已经确定，一个是吡咯烷酮环的羟基化(占给药剂量的1.6%)，另一个吡咯烷酮环的开环(占给药剂量的0.9%)。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的0.6%。目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性翻转。体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝色素P450同工酶(CYP3A4,2A6,2C9，2C19，2D6,2E1和1A2)葡萄糖醛转移酶(UGT1A6和UGT1A1)和环氧化物羟基酶的活性。此外，体外试验表明左乙拉西坦不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。对于培养的人体肝细胞，左乙拉西坦对CYP1A2，SULTTIEI或UGT1A1无影响或只有微小影响。左乙拉西坦能轻微的产生CYP2B6和CYP3A4酶诱导作用。体外研究和体内口服避孕药、地高辛及华法林交互作用研究表明未有预期的体内显著的酶诱导出现。由此得出，左乙拉西坦对其他物质无交互作用。反之亦然。其余详见内部说明书。

【贮藏】密闭，25C以下保存。

【包装】口服液体药用聚酯瓶(茶色)包装，150ml/瓶,1瓶/盒(附5ml口服取药器)。

【有效期】未开封产品：36个月；第一次开封后：7个月。

【执行标准】国家药品监督管理局标准YBH01772018

【批准文号】国药准字H20183245

【生产企业】重庆圣华曦药业股份有限公司