利斯的明透皮贴剂(艾斯能)

【商品名】艾斯能/Exelon

【通用名】利斯的明透皮贴剂

【汉语拼音】LiSiDiMingTouPiTieJi

【英文名】Rivastigmine transdermal patch

【主要成份】利斯的明

【性状】本品为圆形贴剂，背衬层为米色，贴剂的底部印有4.6mg（5cm²）：“AMCX”;9.5mg（10cm²）：“BHDI”

【适应症】用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状。

【用法用量】应该由具有阿尔茨海默病诊治经验的医生开始治疗和监督，应根据目前的指南做出诊断，建议在护理者的定期给药并监测治疗下开始利斯的明的治疗。

起始剂量

治疗的其实剂量为4.6mg/24小时，每天一次。

维持剂量

至少治疗4周后，如果治疗医生认为耐受性良好，剂量应有4.6mg/24小时每天一次增加至9.5mg/24小时每天一次（每日推荐有效剂量），若显示持续治疗使患者获益，应维持此剂量治疗。

剂量调整

9.5mg/24小时每天一次是推荐的每日有效剂量，若显示持续治疗使患者获益，应维持此剂量治疗。

应定期重新评估利斯的明的临床获益，当以最佳剂量治疗缺乏疗效时，也应该考虑停药。

中断治疗

如果观察到消化系统不良反应和/或存在锥体外系症状加剧（如震颤），则应暂时中断治疗，直至不良反应好转。如果治疗中断不超过3天，则透皮贴剂可恢复至相同的剂量。否则，应使用4.6mg/24小时每天一次的剂量重新开始治疗。

【不良反应】

不良反应信息来自利斯的明透皮贴剂4.6mg/24小时、9.5mg/24小时、13.3mg/24小 时、17.4mg/24小时规格产品的全球临床研究数据。13.3mg/24小时、17.4mg/24小时规格产品尚未在中国上市。没有这两个规格产品的中国人群临床研究数据。

接受利斯的明透皮贴剂9.5mg/24小时治疗患者的药物不良事件的总体发生率低于接受利斯的明/卡巴拉汀胶囊治疗的患者。恶心和呕吐是接受利斯的明/卡巴拉汀治疗患者中最常见的不良事件。利斯的明透皮贴剂17.4mg/24小时*与胶囊组的发生率相似。但是，上述两类不良事件的发生率在利斯的明透皮贴剂9.5mg/24小时治疗组均明显较低。

报告的最常见的药物不良反应是胃肠道反应，包括恶心和呕吐。尤其是在药物剂量调整期间。

按照下列分类

标准对表1和2中不良反应的发生率进行划分（最常见的不良反应置首）： 十分常见(≥10%)；常见(1%〜10%，含1%)；偶见(0.1%〜1%，含0.1%)；罕见(0.01%〜0.1%，含0.01%)；十分罕见(<0.01%)，包括个例报告。

表1随机对照临床研究中报告的药物不良反应，来自2687例阿尔茨海默病患者随机分配接受各种剂量利斯的明透皮贴剂（4.6mg/24小时、9.5mg/24小时、13.3mg/24小时*、17.4mg/24小时*）治疗24-48周

来自上市后自发性报告的药物不良反应

基于上市后自发性报告，确定了下述其他药物不良反应。因为这些报告由规模未知的人群自愿报告，不可能始终可靠地评估其发生率。

罕见报告：高血压、用药部位过敏、瘙痒、皮疹、红斑、荨麻疹、水疱、过敏性皮炎。

十分罕见报告：心动过速、房室传导阻滞、房颤、胰腺炎、痫性发作、帕金森症状加重。

发生率未知：肝炎、坐立不安、病态窦房结综合征、肝功能检测异常、弥散性皮肤过敏反应、锥体外系症状、震颤、梦魇。

使用利斯的明/卡巴拉汀口服制剂出现的其他药物不良反应

十分罕见：严重呕吐导致的食管撕裂。

罕见：心绞痛、心肌梗死、十二指肠溃疡。

常见：意识障碍。

接受利斯的明透皮贴剂治疗的阿尔茨海默病患者的全球临床试验信息

阿尔茨海默病患者接受利斯的明透皮贴剂治疗后，报告出现下列不良反应。

表2 —项为期24周，在轻至中度阿尔茨海默病患者中进行的双盲、安慰剂对照的利斯的明透皮贴剂临床试验中报告的药物不良反应(在所有利斯的明透皮贴剂组中任一组高于2%发生率的，均标出）

以下为在中国注册的研究中阿尔茨海默痴呆患者应用利斯的明透皮贴剂治疗后的不良反应

表3 以首选术语和治疗组（安全人群）为依据，最常见的不良事件（在任何治疗组中至少在3%以上）

用药部位反应（皮肤刺激）

在双盲对照临床试验中，用药部位反应的严重程度多为轻度到中度。在使用利斯的明透皮贴剂的患者中，用药部位皮肤反应导致停药的发生率≤2.3%。在中国和日本患者中的发生率分别是4.9%和8.4%。

根据研究者评级皮肤刺激量表单独采集皮肤刺激病例。在双盲对照临床试验中。观察到的皮肤刺激病例，大多是轻微或轻度。评为重度者在利斯的明透皮贴剂治疗患者中不超过2.2%。在使用利斯的明透皮贴剂日本患者双盲对照临床试验中不超过3.7%。可见【注意事项】-用药部位反应和皮肤反应。

【注意事项】

药物误用和用药错误导致的药物过量

利斯的明透皮贴剂误用和用药错误可导致严重的不良反应：部分患者需要住院治疗但很少导致死亡（见药物过量）。大多数药物误用和用药错误的病例与在应用新贴剂时未去除原有贴剂，以及在同一时间应用多块贴剂有关。应指导患者及其护理者根据利斯的明透皮贴剂的重要用药指导用药（见用法用量）。 胃肠道异常

不良反应的发生率和严重程度通常随剂量増加而增加．尤其是在剂量发生变化时。如果停止治疗超过3天．应重新开始应用利斯的明透皮贴剂4．6mg／24小时治疗。开始用药和／或增加剂量时，可能会出现胃肠道反应．如恶心、呕吐和腹泻。这些不良反应更常见于女性。减量用药可缓解症状。其他情况可停用利斯的明透皮贴剂。如果患者因长时间呕吐或腹泻出现脱水体征或症状应及

时给予治疗，可给予静脉输液，并且减量或停药。脱水可导致严重后果（见不良反应）。

体重下降

尔茨海默病患者在应用胆碱酯酶抑制剂（包括利斯的明卡巴拉汀）时可能会出现体重下降。在利斯的明透皮贴剂治疗期间．应监测患者体重。

心动过缓

利斯的明可能会引起心动过缓．这是发生尖端扭转型室速的一种风险因素，主要发生于存在风险因素的患者中。存在尖端扭转性室速发生高风险的患者建议谨慎使用：例如，失代偿性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低钾血症或低镁血症易感、或者合并使用已知可引起QT间期延长和或尖端扭转性室速药物的患者。

其他胆碱能活性増加的不良反应

与其他胆碱能药物一样．在使用利斯的明透皮贴剂时，对下列患者应慎重：

病态窦房结综合征或传导阻滞（窦房传导阻滞、房室传导阻滞）患者（见【不良反应】）。

活动性胃溃病或十二指历溃病患者。或其易感患者。因为胃酸分泌将会增多。

尿路梗阻和癫痫的易感患者因为拟胆碱药物可能会诱发或加重这些疾病。

既往有哮或阻塞性肺疾病病史患者。

同其他破药物一样，利斯的明／卡巴拉汀可诱导或加重椎体外系症状。在使用利斯的明卡巴拉汀沿的有认知功能障碍的帕金森患者中（该适应症尚未在中国获批），发现帕金森症状加剧，特别是震颤。这些不良事件同样可能发生在使用利斯的明透皮贴剂的患者中。 作为一胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间利斯的明／卡巴拉汀有可能増加珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。

用药部位和皮肤反应

利斯的透贴剂的皮肤用药部位可能出现不良反应，通常是轻至中度反应（见不良反座）。这些反应自身并非对药物过敏的标表现。但是，利斯的明透皮贴剂可导致过敏性接触性皮炎。

如果用药部位皮肤反应面积超过贴剂大小，或存在局部反应加重的迹象（如红斑、水肿丘疹、水疱等增加），或者在去除贴剂后48小时症状无明显改善．则应怀疑是否有过敏性接触性皮炎。出现这种情况时，应终止治疗（见【禁忌】）。

如果患者应用利斯的明透皮贴剂治疗时．出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应，但如果患者仍需要利斯的明／卡巴拉汀治疗时，可在过敏试验阴性及严密医学监测的前提下转换为口服艾斯能胶囊。存在这种可能：一些暴露于利斯的明透皮贴剂而对利斯的明／卡巴拉汀过敏的患者可能不能应用利斯的明／卡巴拉汀的任何剂型。

已有上市后个例报告称患者应用利斯的明／卡巴拉河后出现弥散性皮肤过敏反应（与用药途径（口服、经皮）无关）。出现这种情况时，应终止治疗（见禁忌）。应对患者及护理者进行相应指导。

特殊人群

·体重低于50kg的患者可能会出现更多的不良反应，同时更可能由于不良反应而停药。应谨慎调整剂量．并监测这类患者的不良反应（如过度恶心或呕吐）：如果出现此类不良反应则应考虑减量（见用法用量）。

·肝脏功能损害：存在有临床意义的显著肝脏功能损害患者可能会出现更多的不良事件应该于密切随访条件下．按照患者个体耐受性进行推荐剂量递增。尚未进行重度肝功能损害患者的研究。这些患者进行贴剂剂量递増时应特别谨慎。（见用法用量）和（药代动力学）。

驾驶和机器操作

阿尔茨海默病可能会逐渐导致患者的驾驶能力和机器操作能力损伤。利斯的明卡巴拉江可诱发头晕和嗜睡，主要是在开始治疗和増加剂量时。因此，对于接受利斯的明／巴拉河治疗的痴呆患者，治疗医师应常规评估其持续驾驶和操作复杂机器的能力。

【禁忌】

禁用本品的患者包括：

·已知对利斯的明卡巴拉汀，其它氨基甲酸衍生物或辅料过敏的患者（见成份）；

·使用利斯的明透皮贴剂后出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应的患者（见注意事项）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

育龄期妇女

尚未有利斯的明对育龄期妇女有影响的信息。

妊娠

在孕妇中未进行充分的良好对照研究。在妊娠动物中．利斯的明和/或代谢产物可以穿透胎盘。但在人类中是否发生尚未知晓。在娠大鼠和家兔中进行的口服给药生研充及有发现致畸证据。由于动物生育研究并不能完全预测人体反应，怀孕期间只有在明确需要时才使用本药物。

哺乳期

口服给药后，利斯的明/卡巴拉汀及其代谢物可分泌到大鼠乳汁中，在大鼠乳汁中利斯的明/卡巴拉汀加上其代谢物的水平大约是其母鼠血浓度的两倍。尚不清楚利斯的明/卡巴拉汀是否会分泌到人乳汁中。由于很多药物都分泌到人乳汁且因使用利斯的明贴剂有可能使被哺乳的婴儿发生严重不良反应，应该综合考虑药物对母亲的重要性以决定是终止哺乳或是终止药物。

生育

在雌性和雄性大鼠中，无论是父母或父母的后代，其生育或繁殖表现，都没有发现由利斯的明造成的不良影响。尚未有利斯的明对人类生育有影响的信息。

【儿童用药】

不推荐在儿童和不足18岁的青少年中应用利斯的明透皮贴剂。

【老年用药】

利斯的明透皮贴剂临床研究中受试者总数中8％为65岁及以上患者，5％为75岁及以上患者，在这些受试者与较年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性存在明异。其他临床经验报告也没有发现较年长与较年患者之间存在疗效差异，但不能排除一些年较高的个体患剂者敏感性更高。

【药物相互作用】

未对利斯的明透皮贴剂进行专门的药物相互作用研究。

利斯的明卡巴拉汀主要通过酯酶的水解作用进行代谢。通过主要细胞色素酶P450同工酶代谢很少．因此预计不会与通过这些酶代谢的药物发生药代动力学相互作用，因预期药物相互作用而不建议联合使用的药物

甲氧氯普胺

鉴于可能出现的锥体外

系相加效应．不建议联合使用甲氧氯普胺和利斯的明/卡巴拉汀作用于胆碱能系统的药物。

作用于胆碱能系统的药物

鉴于利斯的明/卡巴拉河汀的药效动力学效应，利斯的明/卡巴拉汀不应与其它拟胆碱药物联合应用。因为可能有相加效应。利斯的明卡巴拉河还可能干扰抗胆碱药物的活性（例如：奥昔布宁、托特罗定）。

琥珀酰胆碱型肌松剂

作为一种胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间，利斯的明/卡巴拉汀可以增强琥珀酰胆碱型肌剂的作用。

需考虑的已观察到的相互作用

β－阻断剂

已在多种B－阻断剂（包括阿替済尔）和利斯的明/卡巴拉河的联合用药中报告了相加效应导致的心动过缓（可导致晕厥）。预计心脏选择性β－阻断剂的风险最大，但在使用其他β－阻断的患者中也有过此类报告。

与尼古丁的相互作用

群体药代动力学分析显示，在阿尔茨海默病患者（n＝75名吸烟者．549名非吸烟者）中．剂量最高为12m9天的利斯的明卡巴拉河汀胶囊ロ服给药后，使用尼古丁可使利斯的明卡巴拉口服清除率增加23％。

与常见合用药物的相互作用

在健康受试者中进行的研究表明，未发现利斯的明/卡巴拉河与地高辛，华法林、安定或氯西汀发生药代动力学相互作用。利斯的明卡巴拉汀给药并不影响华法林诱导的凝血酶原时间增加。地高辛和利斯的明/卡巴拉河合用后，未发现对心脏传导产生不良影响。

利斯的明/卡巴拉汀与常用处方药物合用时并没有改变利斯的明/卡巴拉汀的药物动力学或出现有临床意义的不良事件增加，如抑酸药、止吐药、降糖药、中枢性降压药、钙离子拮抗剂、肌肉收缩药、抗心绞痛药物、非甾体抗炎药、雄激素、止痛药、苯二氮卓类药物和抗组胺药。

【药物过量】

症状

大多数意外药物过量的病例没有出现任何临床体征或症状，几乎所有患者与持续应用利斯的明／卡巴拉汀治疗相关。出现的症状包括：恶心、呕吐、腹泻、腹痛．头晕、震颜、头痛、嗜睡、心动过缓，意识模糊、多汗、高血压、幻觉和不适。胆碱酯醇抑制剂过量可导致胆碱能危象，其特点为严重恶心、眍吐、流涎、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、惊厥。可能出现肌肉无力，如

涉及呼吸肌则可能导致死亡。根据已知的肥碱酯酶抑制剂对心率的迷走神经作用，也可能会出现心动过缓和/或晕厥。

上市后报告显示（在临床试验中少见）由于误用/用药错误（同一时间应用多块贴剂）导致了透皮贴剂药物过量。利斯的明药物过量有极少量的致死案例报道．且其与使用利斯的明的关系尚不明确药物过量的症状和预后因人而异．结果的严重程度和药物过量的程度无可预见。

治疗

由于贴剂中利斯的明的血浆半衰期大约为3.4小时，乙酰胆碱酯酶抑制作用大约为9小时。若发生无症状的药物过量．应立即去除所有利斯的明透皮贴剂，并在以后的24小时不再应用贴剂，在伴恶心和呕吐的药物过量情况下，可考虑应用止吐药。必要时，对其他不良反应给予对症治疗。

对于大量药物过量，可应用阿托品。推荐硫酸阿托品起始剂量为0.03mg/kg静脉输注，然后根据患者临床反应决定后续剂量，不推荐将东茛菪碱作为解毒剂。

【贮藏】25℃以下保存。将本品置于原包装袋中，直到使用时取出。避免儿童误取。

【有效期】2年。

【生产企业】LTS Lohmann Therapie-Systeme AG