海曲泊帕乙醇胺片(恒曲)

【产品名称】海曲泊帕乙醇胺片

【商品名/商标】

恒曲

【规格】(按C25H22N4O5计）2.5mg;3.75mg;5mg

【主要成份】海曲泊帕乙醇胺。

【性状】恒曲海曲泊帕乙醇胺片为薄膜衣片，除去包衣后显浅棕色至棕色。

【功能主治/适应症】

本品适用于：1.既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症(ITP)成人患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。2.本品适用于对免疫抑制治疗（IST）疗效不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成人患者。基于一项Ⅱ期单臂临床试验的结果附条件批准本适应症。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性临床试验的结果。

【用法用量】本品空腹口服，口服2小时后方可进餐，避免与餐同服。以下产品应在服药后至少2小时使用，包括乳制品（例如牛奶、酸奶、乳酪和冰淇淋等）或者含多价阳离子（例如铝、钙、镁、铁、硒和锌）的矿物质补充剂。成人原发免疫性血小板减少症（IIP）患者：应采用能使血小板计数达到并维持大于或等于50×10９／L的最低剂量。基于用药后血小板反应情况进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用本品。在临床试验中，血小板计数通常在本品治疗开始后1-2周内升高，在治疗终止后1-2周内下降。初始剂量：本品在ITP患者中建议的初始剂量为2.5mg，每日一次。监测和剂量调整：在治疗过程中，应监测血小板计数，根据血小板计数情况，采用能使血小板计数达到并维持≥50×10９／L的最低剂量，最高剂量不可超过每日7.5mg。具体参照表1所列的血小板计数情况进行剂量调整。

【不良反应】临床试验经验：海曲泊帕乙醇胺的安全性特征总结数据来自2项在ITP患者中的I期临床试验（SHR-TPOPId、HR-TPO-Ie-ITP）、1项在SAA患者中的Ⅱ期临床试验（HR-TPO-SAA-IⅡ）和1项ITP患者中的Ⅲ期临床试验（HR-TPO-IⅢ-ITP）。共计526例患者接受海曲泊帕乙醇胺给药，其中ITP患者471例（89.5%），SAA患者55例（10.5%）。接受海曲泊帕乙醇胺给药的526例患者中所有级别的不良反应发生率为52.3%，常见不良反应（发生率≥3%）包括：丙氨酸氨基转移酶升高（11.2%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（10.6%），血小板计数升高（8.9%），血乳酸脱氢酶升高（8.6%），血胆红素升高（4.8%），Y-谷氨酰转移酶升高（3.8%），头痛（3.4%）和血碱性磷酸酶升高（3.0%）。研究中所报告的大多数不良反应的严重程度均为轻中度。重度不良反应的发生率为1.3%，包括：丙氨酸氨基转移酶升高（0.6%），血小板计数升高（0.4%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.4%），血胆红素升高（0.2%），结合胆红素升高（0.2%），血非结合胆红素升高（0.2%），Y-谷氨酰转移酶升高（0.2%），高尿酸血症（0.2%），急性心肌梗死（0.2%）和贫血（0.2%）。免疫性血小板减少症：在ITP患者中共进行过3项临床试验，其中1项Ⅲ期临床试验（HR-TPO-IⅢ-ITP）分为四个阶段：10周随机、双盲、安慰剂对照期（第一阶段），14周开放、阳性药对照期（第二阶段），撤药期（第三阶段）和24周延长期（第四阶段）。共471例ITP患者接受过海曲泊帕乙醇胺治疗，其中340例患者接受了24周治疗，258例患者接受了48周治疗。表4按照系统器官分类和发生率列出了接受海曲泊帕乙醇胺治疗的ITP患者中观察到的常见不良反应（发生率23%）。研究中所报告的大多数不良反应的严重程度均为轻中度。重度不良反应的发生率为1.3%，包括：丙氨酸氨基转移酶升高（0.6%），血小板计数升高（0.4%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.4%），结合胆红素升高（0.2%），血胆红素升高（0.2%），血非结合胆红素升高（0.2%），高尿酸血症（0.2%），急性心肌梗死（0.2%）和贫血（0.2%）。(详见说明书）目标。应密切监测血小板计数，并在血小板计数超过一定水平时考虑减少剂量或暂停或终止本品治疗。肝毒性：在血小板生成素（TPO）受体激动剂的同类药中出现肝胆实验室检查异常。在接受海曲泊帕乙醇胺治疗的526例患者中，有2例（0.4%）患者出现ALT>3倍正常值上限且胆红素>2倍正常值上限，1例（0.2%）患者出现AST>8倍正常值上限。上述患者经停药治疗后，均可恢复正常或恢复至基线水平。在开始本品治疗前，应测定血清ALT、AST和胆红素水平。治疗期间，监测肝功能指标，建议剂量调整期间每2周测定一次，达到稳定剂量后，每月测定一次。如果患者肝功能指标符合以下任一项标准，则不建议使用本品或终止本品治疗：·ALT或AST>8×ULN；·ALT或AST>5×ULN持续2周；·ALT或AST>3×ULN且（总胆红素>2×ULN或INR>1.5）；·ALT或AST>3XULN并伴随逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5%）。

【禁忌】对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用恒曲海曲泊帕乙醇胺片。

【注意事项】血栓形成/血栓栓塞：当血小板计数高于正常范围时，理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症的风险。在ITP患者中开展的临床试验显示，在患者血小板计数正常或低于正常值范围时也有观察到血栓事件发生。在IST疗效不佳的SAA患者中开展的临床试验中未发现血栓形成/血栓栓塞事件的病例，但是由于暴落患者的数量有限，不能排除在该人群中发生这些事件的风险。由于SAA患者的给药剂量最高可达15mg/日，结合药物作用机制，在该患者人群中也可能会出现预期的血栓相关的并临床症状或病史提示有易栓症风险因素的患者应慎用本品，包括但不限于因子VLeiden突变、ATI缺乏、抗磷脂综合征、恶性肿瘤、避孕和激素替代治疗、长期制动、手术/外伤、高龄、肥胖及吸烟的患者。为了降低发生血栓/栓塞事件的风险，应严格遵守剂量调整方法，维持血小板计数在一定范围内，不应以达到正常血小板计数作为本品的治疗。

【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕，有生育能力的女性在使用本品治疗期间和停用本品治疗至少7天内应使用有效的避孕方法。目前尚无本品用于妊娠期女性的相关资料，尚不确定本品对人体妊娠的影响（动物数据参见【药理毒理】）。妊娠期间不应使用本品，除非预期获益超过其对胎儿的潜在风险。如孕妇或有生育能力的妇女接受本品治疗，应充分告知患者本品对胎儿的潜在风险。哺乳期妇女：尚不清楚本品是否分泌到人乳汁中。因为许多药物都经人乳汁排泄，因此必须考虑母乳喂养对婴儿的获益以及本品治疗对母亲的获益，再决定是否停止母乳喂养或继续/停止使用本品治疗。生直力：尚未进行海曲泊帕乙醇肢对两性生育力的研究。本品对两性生育力的影响尚不清楚。

【老年患者用药】本品用于65岁及以上患者的经验有限。在本品的临床试验中，年龄65岁及以上的患者共19例（3.1%），和较年轻的患者相比，本品的安全性和有效性总体上未观察到临床显著差异。尚无在85岁以上老年患者中的用药经验。

【儿童用药】尚无本品用于18岁以下患者的临床试验数据。

【药理毒理】恒曲海曲泊帕乙醇胺片是一种口服非肽类血小板生成素受体(TPO-R)激动剂，可通过激活TPO-R介导的STAT和MAPK信号转导通路，促进血小板生成。

【包装】本品采用聚氯乙烯固体药用硬片和药用铝箔为泡罩包装材料，外加铝箔袋（袋内置干燥剂），热合密封包装。7 片/板，2 板/袋/盒。

【贮藏】遮光，密封，25℃以下保存。

【有效期】12个月。

【生产厂家】江苏恒瑞医药股份有限公司

【药品上市许可持有人】江苏恒瑞医药股份有限公司

【批准文号】国药准字H20210021

【生产地址】连云港经济技术开发区黄河路38号