尽管“炎症是肿瘤重要特征之一”这一理念在近些年才逐渐被人们接受，但乙肝病毒感染者是肝癌的高发人群在我国早已深入人心。流调数据显示，我国每年新发肝癌（HCC）40余万例，约85%以上的肝癌患者曾感染乙肝病毒。要想降低肝癌的发病率，在慢性乙肝到肝癌转化的路上进行阻断似乎是个不错的选择，因此中国工程院院士王红阳领衔的第二军医大学“炎症促进细胞癌变的分子调控”创新研究团队，在多年前就将研究瞄准了这个环节。
谁会是肝癌最高危者？
肝炎与肝癌并非是两种不同的疾病，王红阳院士团队认为，肝癌很大程度上是慢性肝炎长期发展、得不到有效控制的致命后果。然而，并非所有乙型肝炎病毒携带者都会转化为肝癌，因此乙肝恶性转化过程中主要炎症信号分子遗传易感性、HBV变异和HCC的关系成为业界关注的问题。
通过研究，团队发现在不同的乙肝病毒亚型中，由于有特异的基因启动子，发生HCC的风险也有所差异。为证实这一推测，他们在上海和浙江两地筛查26178例孕妇以及8104例1岁~15岁儿童HBV感染状况，发现HBV在进化总体上非常保守，但在慢性感染过程中逐渐地由HBV各亚型特征性地进入进化过程。
2009年以来，王红阳团队通过多中心合作，在全国范围内搜集近5000例肝癌病例和5000名乙肝病毒感染者对照相关信息及其外周血DNA样品，对其中部分病例进行基因分型和肝癌全基因组关联分析，发现了我国HBV相关肝癌的两个新的相关位点HLA-C和UBE2L3。这为深入了解中国人HBV相关肝癌发病的遗传学机制及进一步探索肝癌的早期诊断和靶向性治疗奠定了基础。
演变过程能“叫停”吗？
众所周知，肝纤维化是肝炎演变成肝癌的重要表征之一，它是肝脏对各种因素所致炎症损伤的一种修复反应，是慢性肝病共有的病理改变。
传统的观点认为肝星状细胞活化和增殖是肝纤维化发生发展的中心环节。团队通过研究发现肝细胞中存在一个复杂的调控环路，在此环路影响下，肝细胞可发生持续炎症反应。而阻断这个环路，或许能降低肝炎向肝癌转化的风险。
经miRNA芯片分析研究，团队发现了多条可抑制肝癌细胞生长和转移的miRNA，其中miR-134与人肝癌组织恶性程度显著相关，并可通过负调控癌基因KRAS抑制肝癌细胞的恶性表型。对此，美国国立卫生研究院（NIH）的Bin Gao教授专门撰文评价，认为这项研究阐明了HNF4α抑制肝脏“炎-癌”演变的分子机制，为多靶点干预肝癌发生发展和转移提供了重要依据。
此外，肝炎演变成肝癌过程中同样不容忽视的关键因素还有炎性微环境。TLR是机体天然免疫的分子屏障，也是连接天然免疫和获得性免疫的分子桥梁。由于肝脏通过门静脉与肠道直接相连，长期接触来自肠道的微生物及其产物，他们推测并证实，TLR4及其配体对肿瘤微环境中血小板的功能具有重要的调节作用，并促进了肿瘤的转移。
未来“新武器”什么样？
经过几代人的努力，我国肝癌的诊治水平尤其是外科手术水平已走在各国前列。在王红阳院士看来，要想更彻底地降伏肝癌，除了实施肝癌切除手术之外，还要找到破解肝炎病毒致癌机理，肝癌发生、发展与转归的分子机制的三把“密钥”，才能让更多患者免遭痛苦。
一是提高肝癌诊断标志物的准确率。目前，临床多采用检测甲胎蛋白（AFP）和B超检查做肝癌早诊和监测。实践表明：影像学检查对肝脏早期病变不敏感，存在一定局限性；经典的肝癌标记物AFP在肝癌组织中阳性表达率约为30%左右，有一定的漏诊率和误诊率，因此亟须寻找新的肝癌标志物。
通过应用基因芯片筛选研究，团队从肝癌细胞中分离得到肝癌诊断和治疗新靶标Glypican3（GPC3）基因，发现其与肝癌发生发展有着密切关系，通过肝穿刺活检标本行GPC3免疫组化染色可作为有效的肝癌早期鉴别诊断，它在肝癌组织中的阳性表达率可达80%。针对该基因的高特异性单克隆抗体已成功申报国际发明专利并获得授权。团队与企业合作研发出我国第一个以单克隆抗体为基础的、拥有完全自主知识产权的GPC3试剂盒，有望应用于临床。
二是进行抗病毒治疗。乙肝后肝癌切除术后发生乙肝再激活是一个较普遍的现象，1年累计发生率达19.1%。为此，患者术后一般服用昂贵的进口药物索拉非尼，高额的费用不仅让大部分肝癌患者难以承受，而且它只能延缓平均2个月左右的生命。
有没有能替代这种昂贵治疗的方法呢？团队通过临床随机对照研究发现服用阿德福韦酯抗病毒治疗也能显著提高这类患者术后生存时间。总体而言，抗病毒治疗可在2年内降低30%的复发率，4年内降低25%的复发率。
三是尝试研制或使用新药。王红阳团队在研究肥胖、代谢与肿瘤的关系时，发现二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK，进而降低成瘤风险，因此对部分肝病患者该药具有肿瘤预防作用。
“癌细胞好比是一头‘大象’。现在我们只是看到了它的鼻头象尾，总有一天会看清这头‘大象'的全貌。”王红阳院士坚信，破解肝脏“炎-癌”演变之谜，尽管还有漫长的路要走，但只要我们一步一个脚印不停前进，总有到达终点的那一天。