美国美国食品药品监督管理局(FDA)警告函是向违反美国食品、药品和化妆品法案的企业或个人发出的官方通知。FDA检查官员对药品生产企业的质量保证体系进行了现场检查，并要求企业以表格483的形式说明检查中存在的问题。如果得不到满意的解释，将会发出警告函，这意味着FDA将拒绝该企业的产品进入美国市场，并建议该企业产品生产的新药的所有申请将不被批准。
【/h/】总结分析了year 2018财年(美国财年，即2017.10.1-2018.9.30)发布的药品GMP警示函，并基于2013财年以来的警示函进行趋势对比分析。
[/h/GMP警告信数量呈上升趋势。
近年来，随着FDA加大核查力度，与药品GMP相关的警示函数量不断增加，从2015财年的42封增加到2016财年的102封，再到2017财年的114封和2018财年的127封。(图1)
图1。
[/h/OTC制造企业成为关注的焦点。
从收到警示函的药品分类来看，2018财年有53%的警示函发送给了非处方药厂商，数量是2017财年的两倍，从17家增加到39家。与此同时，收到警告信的国家/地区也从7个增加到10个。与收到警示函的OTC药品生产企业大幅增加相关，收到警示函的药品生产场所数量较上年增加一倍以上。(图2)
图2。
[/h/复合制药仍然是焦点。
复合药房通常被翻译为药房，这里指的是复合药房/外包设施。
在美国，不需要医院药房和社会药房批准药品调配，也不需要委托外包站点调配药品。但是，FDA保留分配场地进行检查的权利，同时也会对不符合要求的场地发出警告信并采取监管措施。2012年底，美国发生了近代史上最严重的复合毒品污染药害事件。在这起事件中，20个州的数百人服用了复合药物，并导致真菌感染，最终导致60多人死亡。
【/h/】之后，2013年11月通过的《药品质量安全法》在《联邦食品药品化妆品法》的基础上增加了503B条款，并增加了外包设施的概念。外包场所是指无菌药品制备的地理位置或地址；向美国食品和药物管理局注册为外包站点必须满足第503B条的所有要求。
本规定实施后，复配药房收到的警示函绝对数量和总百分比连续两年下降。从图1可以看出，经过重点整改后，近年来复方药房的管理质量不断提高。
[/h/海外检查越来越严格。
2018年，FDA继续将检查活动的重点放在美国以外。与美国的公司相比，美国以外的公司收到的警告信是美国的三倍。在2018财年的73封警告信中，有48封与美国以外的进口有关，中国、印度和韩国占了48封警告信中的32封，中国排名第一，24封警告信中有21封涉及进口警报。其次是印度，14分之6。(图3)
图3。
5数据治理和数据完整性问题继续得到改善。
美国以外的公司比例从2016财年的81%降至2018财年的60%。与美国公司数据完整性缺陷相关的警示函从2016财年的73%下降至2018财年的45%。57%的警告信引用了数据完整性缺陷(不包括发送到Compounding pharmacy的数据)，低于2016财年的79%。(图4)
图4。
[/h/验证效率不断提高。
检查和发出警告信之间的时间间隔继续缩短，但最显著的时间缩短是在美国境外发出的警告信。寄给康宁药房的警告信仍然需要最长的时间。但是，从检验到发出进口警报的时间间隔小于从检验到发出警告信的时间间隔的50%。
图5。
[/h/总结。
FDA作为全球最严格的药品组织的代表，其警示函具有权威的指导意义。根据FDA 2018财年发布的GMP警示函，数量的增加表明药品相关监管形势依然严峻。美国的复合药房仍然受到执法部门的关注，但OTC药物有望接管& ldquo巴吞& rdquo成为新的焦点，可能是未来的焦点。经过多年的治理，数据治理和数据完整性的问题不断得到改善。作为监管机构，从检查到出具警示函的时间间隔在缩短，这说明FDA的执法效率在提高。
值得注意的是，在美国以外的企业中，中国仍有警示函& ldquo保持领先地位。一方面，这与中国作为美国在世界上最重要的贸易伙伴之一的地位有关。但药品安全仍需要国内制药企业不断提高质量管理效率，国内药品监管部门的监管也需要不断完善。
参考:FDA 2018财年药品GMP警告函分析。