二型糖尿病病是一种非常常见的疾病，威胁着全世界人类的健康。据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2017年，约有4.25亿成年糖尿病患者；到2045年，患者人数预计将增加到6.29亿。为了预防和治疗二型糖尿病病及其并发症，了解其发病机制非常重要。
顶级学术期刊《自然》今天在线发表了一项关于二型糖尿病的大规模数据研究，来自世界各地的数百名科学家携手挑战这种复杂疾病的遗传风险。
本研究采用外显子测序的方法，对近5万人的蛋白质编码基因进行分析，鉴定出与二型糖尿病相关的新的罕见变异体。这一发现可能有助于提高二型糖尿病病的特征识别和治疗。
通信作者Jason Flannick，博士，哈佛-麻省理工学院Broad Institute成员，致力于利用人类基因和更广泛的组学数据，加深对人类疾病的理解，促进治疗。二型糖尿病是他关注的焦点之一。他在许多探索糖尿病风险的国家以及遗传学和生物信息学国际联盟中发挥了主导作用，包括促进开发二型糖尿病公共知识门户，以便全球研究界能够广泛获得相关的人类遗传数据。
▲本次研究分析获得的外显子关联结果可在本知识门户网站公开获取(来源:网站截图)。
随着基因测序技术的快速发展，生物信息学研究人员开始通过识别与生理特征具有因果关系的分子变化来了解二型糖尿病风险。全基因组关联研究(GWAS)已经确定了与数百个性状相关的数千个基因座。但这些一般只能解释一小部分遗传。原因可能是分布频率低(次级等位基因频率
因此，本研究采用外显子组测序作为补充。外显子是基因组中编码功能蛋白的区域，外显子测序有助于发现对蛋白功能或疾病有显著影响的突变，建立基因功能与疾病风险的直接因果关系。
然而，对于像二型糖尿病这样的复杂疾病，在以前的外显子组测序研究中检测到的重要且罕见的变异相对较少，这可能部分是由于样本量有限，例如，以前的研究中疾病病例的最大数量不到10，000例。
▲杰森·弗兰尼克博士是本研究的通讯作者，促进了多个二型糖尿病研究联盟的合作(来源:远大研究院，官网)。
为了提高稀有编码基因变异的分析能力，本研究扩大了样本量。在国际合作的努力下，研究小组收集和分析的数据来自20，791名二型糖尿病患者和24，440名对照组。这是迄今为止发表的最大的二型糖尿病系外体测序研究。事实上，这也是针对任何疾病的最大规模的外显子组测序研究。
此外，近50，000名参与者包括遗传学中的五个祖先群体，他们自我报告的祖先包括西班牙裔/拉丁裔、欧洲裔、非裔美国人、东亚和南亚。因此，从生物学的角度来看，分析结果具有广泛的意义。
通过外显子关联分析，研究团队发现7个位点的15个变异体表现出显著的关联，其中2个是GWAS过去没有发现的新变异体。在基因水平上，有三个基因显著相关。
▲分析中发现最突出的基因列表，点击图片查看大高清图片(来源:Nature)。
作者的分析显示，大约75，000 & ndash；18.5万个样本，以鉴定已知的ⅱ型糖尿病基因靶点中重要的、罕见的、效果强的变异。目前，研究结果也证明了外显子组测序和全基因组关联研究对于促进我们对复杂疾病遗传风险的理解是有价值的。
参考文献:
[1] Jason Flannick等人(2019年)对20，791例二型糖尿病病例和24，440名对照进行了Exome测序。大自然。DOI:10.1038/s 14586-019-1231-2