近日，顶级学术期刊《科学》在线发布了一项癌症免疫治疗临床试验的最新进展。3例难治性癌症患者接受了结合基因编辑技术的新型T细胞治疗。有趣的是，这是美国首次在癌症患者身上测试基于CRISPR基因编辑的细胞疗法。
这种新的T细胞疗法与我们经常听到的CAR-T细胞有着密切的关系，它是通过改造患者自身的免疫系统来抗癌。研究人员需要从患者血液中采集T细胞，通过基因工程在体外插入治疗性T细胞受体(TCR)，鉴定癌细胞的典型蛋白NY-ESO-1。这种癌症抗原为T细胞治疗提供了一个特异性高、毒副作用小的靶点。与CAR-T细胞治疗相比，TCR-T细胞治疗具有较少的细胞因子释放综合征等危及生命的不良事件。
在T细胞治疗的基础上，CRISPR-Cas9基因编辑技术为增强T细胞的天然抗癌能力提供了强有力的工具。
在插入TCR之前，研究人员使用CRISPR技术敲除了T细胞中的三个基因。其中两个是T细胞的TCR基因，可以防止天然TCR与基因工程插入的受体错配或竞争，提高治疗性TCR的效果。第三个基因是编码PD-1受体的基因。正如抑制PD-1蛋白功能的免疫检查点抑制剂可以帮助清除T细胞。制动& rdquoPD-1受体的基因编辑和敲除也可以增强T细胞的活性，避免T细胞的耗竭。
▲这种新型T细胞疗法的示意图(来源:参考文献[1])。
为了测试这一概念的可行性和安全性，研究人员进行了一期临床试验。& ldquo这个实验集中在三个问题上:我们可以用这种特殊的方式编辑T细胞吗？t细胞还有功能吗？这些细胞可以安全地再输入患者体内吗？& rdquo这项研究的主要作者，主持临床试验的爱德华·斯塔德迈尔博士说。& ldquo早期数据显示，这三个问题的答案都是肯定的。& rdquo
在已发表的结果中，这些基因编辑的T细胞没有引起与治疗相关的严重不良反应，表现出持久的存活和扩增能力。在参与试验的3名癌症患者中，2名为难治性晚期骨髓瘤，1名为难治性转移性肉瘤，他们过去接受的所有标准治疗均无效果。接受T细胞回输后，经过基因编辑的工程化T细胞仍可在患者体内检测长达9个月。此外，当研究人员从患者身上分离出经过基因编辑的T细胞，并带回实验室进行检测时，他们发现这些细胞仍然具有杀死癌细胞的能力。
▲CRISPR-Cas9工程化T细胞在3例患者中持续扩增并存活(来源:参考文献[1])。
& ldquo；之前的研究表明，这些细胞在几天内就会失去功能，但现在的结果显示，CRISPR编辑的细胞单次注射后，可以长时间保持抗癌功能，非常令人鼓舞！& rdquo琼教授说。
研究人员还提到，初步临床结果具有可接受的安全性，但需要更多患者和更长时间的观察才能充分评估这种新方法的安全性。此外，经过基因编辑的工程化T细胞对晚期癌症是否有效，也是后续研究需要回答的重要问题。
研究人员表示，新的数据将为以后的研究打开大门，并继续研究这种新方法能否在癌症治疗中推广到更广泛的范围。预计在不久的将来，基因编辑技术将惠及更多的癌症患者。
参考文献:
[1] Edward A. Stadtmauer等，(2020)难治性癌症患者的CRISPR工程化T细胞。科学。DOI:DOI:10.1126/science . ABA 7365
[2]CRISPR编辑的细胞用于癌症的第一期I期临床试验显示，细胞安全耐用。检索于2020年2月10日，来自https://www . eurekalert . org/pub _ releases/2020-02/aaft-FPI 020320 . PHP
[3] CRISPR编辑的免疫细胞在输注给癌症患者后可以存活和茁壮成长。检索于2020年2月10日，来源于https://www . Penn medicine . org/news/news-releases/2020/2月/crispr-edited-immune-cells-能在癌症患者输注后存活并茁壮成长
[4]CRISPR编辑的免疫细胞用于癌症患者的美国首次试验的早期结果表明该方法是安全的。检索于2020年2月10日，来自https://www . Penn medicine . org/news/news-releases/2019/11月/results-first-us-trial-crispr-edited-immune-cells-cancer-患者-方法安全性
注:原文已删除。