新闻事件。
葛兰素史克今日宣布，将启动RIP1抑制剂GSK095的一期临床试验。昨天，葛兰素的纽约大学合作者在《癌细胞》上发表了一篇文章，发现另一种RIP1抑制剂GSK547使胰腺癌动物模型的存活时间延长了一倍，并与PD-1、ICOS等免疫治疗显示出协同作用。
药物来源分析。
葛兰素史克于2014年将其肿瘤学业务出售给诺华。虽然保留了早期的研发，但显然对这个领域失去了兴趣。随着前CEO的退休和癌症免疫疗法的大规模兴起，葛兰素史克先后招募了施贵宝的IO开发高管和癌症巨头罗氏的前CMO，重新进入癌症研发。葛兰素史克在新任CEO提出的重药聚焦计划下开启了癌症药物的大探索，这是继2015年与默克合作开发K药/OX40激动剂GSK3174998联合治疗后的又一重大动作。
寻找RIP1的高选择性配体作为激酶是一大障碍，但葛兰素在选择性Rip1抑制剂的开发上具有优势。GSK547是RIP1的变构抑制剂，与ATP结合腔附近的口袋结合，因此具有良好的选择性。这种组合模式也催生了著名的del筛选，后来成为任何人在销售DEL技术时都必须提及的案例。比药物化学更难的是RIP1复杂的生物功能。它是一种普遍表达的重要蛋白质，在细胞凋亡和免疫反应中起重要作用。但这种蛋白更像是一个职业杀手，究竟是诱导细胞凋亡、细胞坏死还是不同的免疫反应，完全取决于尚峰的指挥。RIP1基因敲除小鼠出生后由于免疫反应剧烈而迅速死亡，人类RIP1突变也产生了严重的免疫紊乱，患者通常在20岁前死亡。这些数据表明，长期深度抑制RIP1的安全性是一个隐患。
虽然RIP1表达广泛，但似乎人类变异没有动物KO严重，副作用主要发生在免疫系统。但不同激活剂的免疫系统紊乱表型不同，细胞因子的分泌也不同。体外实验表明，RIP1失活后，il-1分泌增加，il-10分泌减少。这些患者一方面有严重的关节炎、胃肠道炎症等先天性自身免疫性疾病，另一方面缺乏抗感染能力，经常被细菌、病毒感染。因此，RIP1在免疫治疗中的应用将非常复杂。
最近一项CRISPR筛查发现，RIP1是PD-1耐药的主要机制之一，可以解释与PD-1的协同作用。RIP1在肿瘤组织中的表达高于外周组织，但在没有PD-1药物压力的情况下，用shRNA敲除RIP1并不影响肿瘤细胞的生长。RIP1有脚手架(骨架？)功能，也有催化功能，小分子抑制剂只能抑制其催化功能，所以它不能完全重复基因敲除和敲除的结果。然而，一项名为失活激酶敲入的技术发现，通过保留RIP1的骨架功能和消除其催化功能，可以抑制植入肿瘤的生长，这表明RIP1抑制剂可以通过下调正常组织中RIP1的功能而不进入肿瘤细胞来抑制肿瘤生长。昨天GSK547的工作比较具体。该化合物通过抑制肿瘤微环境中的抑制性巨噬细胞(TAM)间接激活T细胞。
这种蛋白表达广泛，根据不同的环境具有不同的功能，作为药物靶点极具挑战性。同在一碗珍珠翡翠白玉汤里的朱元璋，在他危难的时候给了他千恩万谢，可是当了皇帝，你可能就要失去理智了。关键是送饭的时候如何知道朱现在是遇险还是已经登基，这就需要精准控制戴阳百步走才能达到预期目标。一方面，在加入Hoos和Barron之后，葛兰素似乎变得更加大胆；另一方面，IO的新目标是无效的，需要新的视角。RIP1应该说是一次有益的探索。