白云山复方丹参片：开启中医治疗老年痴呆新时代

近年，提高中药综合利用率的二次开发，被视为带动中药产业跨跃性发展的有效途径之一。尽管有明确疗效和市场前景的中成药，通常在组方和临证上均符合中医理论，并保持了中药的本质特征，其临床有效性亦提高了新药开发的针对性，但真正通过二次开发挖掘出新适应证的中成药产品属仍凤毛麟角。

白云山复发丹参片便是其一，这个原本功能主治为“活血化瘀、理气止痛”的产品，在白云山和黄中药多年的二次开发推动下，获得了防治老年痴呆症(AD)国家专利(专利号：200310112427.2)。事实上，白云山和黄中药提出“四化战略”以来，企业在中药现代化的道路上已先行十多年，其经典产品白云山板蓝根颗粒和白云山复方丹参片，早已完成产品的二次开发和升级换代，获得了突出的研究成果和良好的经济效益，对行业转型具有借鉴作用。

8年研发终出成果

作为白云山和黄的主导产品之一，白云山复方丹参片由丹参、三七、冰片三味药物组成，同类产品中只有白云山牌拥有双“GAP”保证。白云山复方丹参片在2003年12月申报了发明专利，并于2006年4月获得授权。在进行二次开发之前，白云山复方丹参片主要定位于治疗冠心病、心绞痛、胸闷、心悸等心血管疾病。

2004年9月，白云山和黄中药向原国家食品药品监督管理局提出增加白云山复方丹参片新的适应症或功能主治的申请——当时该药已是预防心血管疾病的一线药物，也是全国领先品牌和服用人群众多的品牌，并进入了国家基本药物目录。次年6月，白云山复方丹参片取得《药物临床研究批件》，而后进行了为期8年的临床试验。2013年媒体刊登了白云山复方丹参片新适应症——治疗老年痴呆，临床试验也在国际阿尔兹海默病日当天公布了项目的阶段性成果。“大量试验研究证实，白云山复方丹参对老年期痴呆，包括血管性痴呆和老年性痴呆具有积极的治疗作用，能有效改善老年性痴呆的认知功能。”曾带领团队参与研究的湖南中医药大学第一附属医院神经内科主任周德生教授如是说。

白云山和黄中药有关负责人回忆道，在进行产品二次开发时，主要围绕复方丹参片的疗效展开研究，包括新适应症的探索——《白云山复方丹参片防治老年痴呆的作用机理研究》项目还邀请到了诺奖得主、广药研究总院院长穆拉德博士参与。

诺奖得主穆拉德院士研究课题《白云山复方丹参片防治老年痴呆作用和机理研究》，助力白云山复方丹参片二次开发

在药理研究、临床试验的基础上，白云山复方丹参片研发了新适应症——老年痴呆症。从中医的角度看，老年痴呆症的病机正是瘀血阻络，随着对老年神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，证明白云山复方丹参片对老年痴呆症行之有效。研究表明，白云山复方丹参片的各种有效成分都能达到治疗作用，减缓炎症反应的发生，从而缓解老年痴呆症病症;在不增加心脏做功的前提下，有效减缓患者的各项智能的下降速度，帮助治疗继发的精神症状，进一步提高血管性痴呆的临床疗效。新的适应症用途，扩大了临床治疗及应用范围，也更易被医患接受。

成分针对已知发病机理

周德生表示，其团队在2012年《中国中西医结合杂志》曾发表文章，研究了白云山复方丹参片对阿尔兹海默AD转基因细胞模型β-淀粉样肽Aβ表达的影响。其理论基础就是Aβ蛋白是一种多肽片段，低浓度的Aβ有着重要的生理功能，对神经细胞没有毒性作用，但Aβ具有很强的疏水性，因此容易自聚，特别是在浓度、温度、pH值等条件变化时，Aβ会快速聚集。聚集后的Aβ容易沉积在基底核、海马、新皮层等区域，且聚集后不易溶解，逐渐累积而产生SP，而SP对神经细胞的毒性作用很强，最终引起神经细胞死亡及丧失。目前AD的主要表现就是神经炎性斑的出现，且以Aβ沉积为核心。用前期试验已构建成功的转基因细胞模型作为AD转基因细胞模型，0.5、1、2、4倍白云山复方丹参片饲养大鼠，取0.5、1、2、4倍浓度大鼠血清培养AD转基因细胞，并在24、48、72h用WesternbIot方法检测转基因细胞Aβ的表达情况，结果证明白云山复方丹参片能减少AD转基因细胞模型Aβ的表达。

由于老年痴呆病因复杂，发病环节较多，单一作用点药物很难取得满意的效果。中药多途径、多方式、多靶点优势，为开拓治疗老年性的痴呆新途径和中药现代化提供了很好的思路和方法。白云山复方丹参片为丹参、三七、冰片3味中药组成，实验证明，丹参酮能明显改善海马内注射β-淀粉样肽后大鼠学习记忆障碍，调节NO合酶的表达，并具有抗氧化、抗炎活性作用。丹参主要成分丹参酮能抑制Aβ在脑内的表达，减轻Aβ的神经毒性作用;三七活性成分PNF能够上调脑M受体的密度、抑制Aβ合成，防止SP形成。三七主要成分三七总皂苷具有减轻Aβ对细胞的神经毒性作用;冰片能使血脑屏障的通透性得到显著提高，加强药物对神经系统的作用，具有中药“引经”药物引药上行的作用。

知名专家探讨各专业领域如何防治老年痴呆(右四：湖南中医药大学第一附属医院神经内科主任周德生教授;左一：广州中医药大学附属广州中医院神经内科主任、主任医师黄坚红教授)

查阅相关文献可以发现，针对发病机理之一的Aβ沉积假说方面，前期研究发现白云山复方丹参片可以提高AD大鼠模型学习记忆功能，其机制可能是通过抑制Aβ生成，防止SP的形成，减轻脑组织水肿而发挥防治AD的作用。神经递质假说方面，相关研究表明白云山复方丹参片能明显降低实验性AD大鼠脑内兴奋性氨基酸Glu的含量，升高抑制性氨基酸Gly和GABA的含量，这可能是其防治AD的机制之一。在炎症机制假说方面，白云山复方丹参片进行了相关研究，发现高剂量组可以有效降低痴呆小鼠的IL-6、TNF-a水平，减缓炎症反应的发生。针对神经元损伤假说，白云山复方丹参片研究发现其能通过调控RACK1的表达，提高痴呆小鼠BDNF的含量，从而在一定程度上修复损伤神经元，改善痴呆小鼠的学习记忆障碍。这是白云山复方丹参片通过抗炎以及调控脑组织神经营养因子及支架蛋白RACK1等途径发挥出较好的防治老年痴呆的作用。从氧化应激考虑，白云山复方丹参片通过恢复神经细胞的结构和功能，抑制脂质过氧化，改善血液流变性，保护因缺血而受损的神经元。针对阿尔茨海默病发病机理，白云山复方丹参片的所有动物及细胞实验都能够证明它能够适应这个新的适应症，并且能够收到有益的效果。

广州中医药大学附属广州中医院神经内科主任黄坚红教授补充，研究证明，白云山复方丹参片可以提高胆碱乙酰转移酶活性，减少乙酰胆碱酯酶表达，降低兴奋性氨基酸含量、抗兴奋性氨基酸诱导的毒性，从而改善认知功能障碍。同时，能升高脑组织SOD活性，降低MDA含量，减轻氧化应激损伤。对VaD大鼠脑组织的CA1-CA3海马区神经细胞数目减少及变性坏死、软化灶的形成亦有一定程度的改善作用，可保护脑神经元细胞，同时可以降低血管阻力，增加脑血流量，降低脑血管事件的发生率。

白云山复方丹参片临床试验证明安全、有效

白云山复方丹参片多成分、多靶点共同发挥作用，不仅能通过胆碱能系统受损机制和兴奋性氨基酸的细胞毒性机制改善患者的认知障碍，还能保护脑神经元，改善脑组织局部微循环障碍，从而提高患者的学习记忆能力。“以安慰剂为对照评价白云山复方丹参片治疗血管性痴呆(瘀阻脑络证)随机、双盲、优效性、平行对照、多中心临床试验中，总样本量240例，疗程24周，研究表明白云山复方丹参片可用于瘀阻脑络所致智能减退或健忘;能显著降低ADAS-Cog积分;能改善血管性痴呆患者的认知、语言、行为和日常生活能力，试验组优于安慰剂对照组，在安全性方面两组间无统计学差异。表明该中成药长期口服，患者受益多，风险很小，值得临床推广使用。”

据悉，在白云山复方丹参片治疗老年性痴呆临床研究中，选取60例患者并随机分为两组，对照组给予常规治疗措施，研究组给予合用白云山复方丹参片治疗。研究表明，白云山复方丹参片组总有效率为83.33%，高于对照组(70.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。在黄坚红看来，白云山复方丹参片治疗老年痴呆临床效果较佳，可有效减轻患者的临床症状，显著提高治疗有效率，值得临床推广使用。